Entacapona / Tolcapona

Mecanismo

Perfil Químico y Comercial

Nombres comerciales comunes: Comtess, Tasmar, Stalevo (co-formulado con levodopa/carbidopa).
Grupo: Antiparkinsoniano, inhibidores selectivos de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT).

Mecanismo de Acción

La entacapona y la tolcapona actúan bloqueando de forma selectiva y reversible la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT). En ausencia de inhibidores de la COMT, la levodopa administrada con carbidopa se desvía de forma periférica hacia la vía de la O-metilación, generando el metabolito 3-O-metildopa (3-OMD), el cual compite con la levodopa por el transportador LAT-1 para cruzar la BHE.

Entacapona (Acción Periférica Selectiva)

La entacapona no cruza la barrera hematoencefálica; actúa exclusivamente en tejidos periféricos bloqueando la conversión de levodopa a 3-OMD. Esto incrementa el área bajo la curva (AUC) de levodopa plasmática un 35% y reduce los síntomas de fin de dosis.

Tolcapona (Acción Dual Central y Periférica)

La tolcapona es un inhibidor lipofílico de alta afinidad que cruza con facilidad la BHE, inhibiendo la COMT de forma central y periférica. Esto optimiza la retención de dopamina en el estriado, con una potencia y eficacia superiores pero con un perfil de toxicidad que limita su uso.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Rápida tras la toma oral; la biodisponibilidad de la entacapona es del 35%, mientras que la de la tolcapona es del 65%. El pico plasmático se alcanza a las 1-2 horas tras la toma.
• Distribución: Muy elevada unión a las proteínas plasmáticas (>98%), principalmente a la albúmina sérica. El volumen de distribución es de 0.3 L/kg. Atraviesa con dificultad (entacapona) o con facilidad (tolcapona) la barrera hematoencefálica.
• Metabolismo: Hepático mediante glucuronidación directa mediada por la enzima UGT1A9. No presenta interacciones con el sistema citocromo.
• Excreción: Biliar/fecal (90%) y renal (10%) principalmente en forma de metabolitos conjugados inactivos.
• Vida media (t_1/2): Corta plasmática de 1.5-2 horas (entacapona); 2.5-3 horas (tolcapona). Requiere administración secuencial.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Tratamiento adyuvante de la Enfermedad de Parkinson Idiopática avanzada con fluctuaciones motoras ("wearing-off"), en combinación obligatoria con levodopa/carbidopa o levodopa/benseracida.

Dosificación y Ajustes

• Entacapona (Comtess): Administrar un comprimido de 200 mg de forma conjunta con cada dosis de levodopa/carbidopa, hasta un máximo de 10 comprimidos al día (2000 mg/día totales).
• Tolcapona (Tasmar): 100-200 mg tres veces al día (separado de los alimentos). Si no se objetiva respuesta clínica a las 3 semanas, se debe suspender preventivamente el tratamiento.
• Insuficiencia Hepática: Contraindicación absoluta para la tolcapona. La entacapona debe ser evitada en cirrosis Child-Pugh B o C por falta de datos acumulativos.
• Insuficiencia Renal: No requiere ajustes especiales de dosis, pero se recomienda precaución en hemodiálisis por la baja eliminación renal.

Seguridad

Contraindicaciones

• Hepatopatía activa aguda o crónica (contraindicación absoluta para la tolcapona).
• Antecedente de Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) o rabdomiólisis de origen medicamentoso.
• Feocromocitoma o tumores secretores de catecolaminas.

Efectos Adversos (RAM)

Alerta de Hepatotoxicidad Fulminante (Tolcapona)

La tolcapona se asocia con un riesgo grave de inducir hepatotoxicidad aguda severa de tipo idiosincrásico e insuficiencia hepática fulminante letal (ocurre en un 1% de los pacientes expuestos, generalmente en los primeros 6 meses de tratamiento). Su pauta está legalmente restringida en España como fármaco de última elección, requiriéndose consentimiento informado del paciente y **determinación obligatoria de transaminasas (ALT/AST) cada 2 semanas** durante el primer año de tratamiento.

• Gastrointestinales: Diarrea de inicio tardío persistente (ocurre en un 10% de los pacientes por cambios de motilidad de tipo colinérgico periférico), náuseas de origen dopaminérgico central, vómitos, coloración urinaria anaranjada (efecto inofensivo derivado de la excreción cromogénica de metabolitos de la entacapona).
• Dopaminérgicos (SNC): Exacerbación transitoria de discinesias de pico de dosis (requiere reducir la dosis de levodopa un 10-20% al iniciar), alucinaciones visuales, confusión, hipotensión ortostática.

Interacciones Clínicas

• IMAO no selectivos: Prohibida la coadministración por riesgo de crisis hipertensiva por inhibición dual del catabolismo de catecolaminas.
• Fármacos metabolizados por COMT: La isoprenalina, adrenalina y dobutamina pueden incrementar sus concentraciones y causar taquicardia sinusal si se asocian con inhibidores de la COMT.

Embarazo y Lactancia

Categoría FDA: C. Datos en humanos muy limitados; se desaconseja de forma absoluta durante el embarazo debido a la restricción oftálmica sistémica. Lactancia: Contraindicada de forma relativa; se desconoce su excreción láctea directa pero la inhibición de dopamina puede deprimir de forma refleja la lactancia.