Biológicos Anti-IL5 (Mepolizumab, Reslizumab), Anti-IL5R$\alpha$ (Benralizumab) y Anti-IL4R$\alpha$ (Dupilumab)

Mecanismo

🩸 Mepolizumab / Reslizumab

• Clase: Anticuerpos monoclonales humanizados IgG1 e IgG4.
• Diana Molecular: Se unen directamente a la citoquina soluble IL-5 circulante.
• Impiden la unión de la IL-5 a la subunidad α de su receptor en la membrana de los eosinófilos.

🧬 Benralizumab

• Clase: Anticuerpo humanizado IgG1 afucosilado de alta afinidad.
• Diana Molecular: Se une directamente a la subunidad α del receptor de IL-5 (IL-5Rα).
• Induce la destrucción inmediata de los eosinófilos mediada por células NK (Citotoxicidad celular ADCC).

Mecanismos moleculares de acción

Mepolizumab y Reslizumab: La interleuquina 5 es la citoquina principal implicada en el crecimiento, diferenciación, reclutamiento, activación y supervivencia tisular de los eosinófilos. Al secuestrar de manera selectiva a la IL-5 soluble, estos fármacos bloquean su transducción de señal biológica a través de la vía JAK-STAT celular, disminuyendo de forma drástica la eosinofilia tisular en la vía aérea.

Benralizumab: Su diana molecular es el receptor IL-5Rα celular. Adicionalmente, posee una modificación estructural crítica en su fracción constante (Fc): carece de azúcares de fructosa (afucosilación).

Indicaciones y dosis

Indicaciones clínicas aprobadas

• Asma grave persistente eosinofílica: En pacientes con exacerbaciones frecuentes que presenten recuentos de eosinófilos en sangre periférica elevados (típicamente 150 o 300 células/µL).
• Dupilumab (Indicaciones adicionales): Dermatitis atópica moderada a grave, rinosinusitis crónica con poliposis nasal grave y esofagitis eosinofílica refractaria.

Farmacocinética e Intervalos de Administración

Seguridad

Citotoxicidad Celular Inducida por Benralizumab (ADCC)

La estructura afucosilada de benralizumab le confiere una afinidad hasta 50 veces mayor por el receptor de activación inmunitaria FcγRIIIa expuesto en la superficie de las células asesinas naturales (NK - *Natural Killer*). Al unirse simultáneamente al receptor del eosinófilo (IL-5Rα) y al de la célula NK, actúa como un puente molecular que activa la liberación inmediata de gránulos de granzimas y perforinas por parte de la célula NK. Esto provoca la apoptosis y posterior aclaramiento celular de los eosinófilos locales y sistémicos en un plazo de 24 horas tras la primera inyección.

Dupilumab: Es un anticuerpo monoclonal IgG4 humano dirigido contra la subunidad α del receptor de interleuquina 4 (IL-4Rα). Esta subunidad forma parte de un receptor heterodimérico compartido por la IL-4 y la IL-13 (los receptores de Tipo I y Tipo II).

Al bloquear la subunidad IL-4Rα, el dupilumab interrumpe simultáneamente la señalización molecular de ambas citoquinas. Esto inhibe la cascada inflamatoria inmunológica Tipo 2 reduciendo de forma significativa:

• La diferenciación de linfocitos T vírgenes hacia el fenotipo Th2.
• La producción de inmunoglobulina E (IgE) por las células B epiteliales.
• La secreción de quimiocinas que reclutan eosinófilos (como la eotaxina-3) y el aclaramiento anormal de moco.

Efectos adversos (RAM)

• Comunes (Todos): Cefalea, reacciones cutáneas en el sitio de inyección, artralgias y faringitis leve.
• Específicos de Dupilumab: Conjuntivitis de tipo alérgica o bacteriana transitoria (de causa desconocida, ocurre en un ≈ 10% de pacientes con dermatitis atópica pero es menos frecuente en pacientes asmáticos), y eosinofilia periférica transitoria por secuestro de la extravasación de eosinófilos circulantes.