Bases de la farmacología respiratoria

Ficha

Regulación del tono bronquial

El músculo liso bronquial carece de inervación simpática directa directa, pero responde ávidamente a las catecolaminas circulantes y a fármacos exógenos a través de una alta densidad de receptores adrenérgicos β₂. Por el contrario, el control parasimpático es el principal determinante fisiológico del tono de la vía aérea, mediado por el nervio vago y los receptores muscarínicos corporales.

• Vía Adrenérgica β₂ (Broncodilatadora): Acoplada a proteína G_s. La unión del agonista estimula la adenilato ciclasa (AC), elevando el adenosín monofosfato cíclico (AMPc). Esto activa la proteína quinasa A (PKA), que cataliza la fosforilación de la quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK), inactivándola, y promueve el eflujo de calcio celular, induciendo relajación muscular profunda.
• Vía Colinérgica Muscarínica (Broncoconstrictora): La liberación de acetilcolina activa receptores M₃ acoplados a proteína G_q, activando la fosfolipasa C (PLC) que genera inositol trifosfato (IP₃) y diacilglicerol (DAG). El IP₃ induce la liberación rápida de calcio desde el retículo sarcoplásmico, provocando contracción muscular inmediata.

La constante de afinidad molecular de los ligandos y la cinética de disociación de estos receptores determinan la duración y selectividad del efecto de broncodilatación:

Mecanismo de Desensibilización del Receptor β₂

La exposición continua y prolongada a agonistas β₂ induce la fosforilación del receptor por quinasas de receptores acoplados a proteínas G (GRKs) y la subsiguiente unión de β-arrestina. Este proceso promueve el desacoplamiento de la proteína G_s y la internalización del receptor en endosomas celulares (regulación a la baja o *downregulation*). Clínicamente, esto se manifiesta como tolerancia al fármaco, un fenómeno que se previene mediante la coadministración de corticosteroides.

Fenotipos inflamatorios: Asma vs. EPOC

La respuesta inmunitaria de la mucosa respiratoria define el perfil farmacológico óptimo de intervención:

• INFLAMACIÓN TIPO 2 (ASMA) Orquestada por linfocitos Th2, células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2), eosinófilos y mastocitos. Citoquinas clave: IL-4 (inducción de IgE), IL-5 (maduración y reclutamiento de eosinófilos) y IL-13 (hiperreactividad bronquial y remodelación). Responde con alta sensibilidad a los glucocorticoides.
• INFLAMACIÓN NO-TIPO 2 / EPOC Predominio de neutrófilos, macrófagos alveolares y linfocitos T CD8+. Impulsada por mediadores como la IL-8, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el leucotrieno LTB₄. Se caracteriza por una marcada resistencia a los corticosteroides debida a la inactivación de la histona deacetilasa 2 (HDAC2) por el estrés oxidativo.