Nistatina / Fluconazol

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Antifúngicos de acción local y sistémica. Antifúngico poliénico de acción tópica intestinal/mucosa (Nistatina) y antifúngico triazólico sistémico (Fluconazol).

Mecanismo de Acción

Ambos fármacos interfieren con la integridad estructural de la membrana celular de los hongos, aunque lo logran mediante dianas moleculares diferentes:

• Nistatina: Antifúngico poliénico que se une físicamente al ergosterol, el esterol predominante en la membrana de las levaduras (como Candida albicans). Al unirse, forma canales o poros hidrofílicos transmembrana en la doble capa lipídica. Esto provoca la salida masiva de cationes intracelulares (potasio, magnesio) y pequeñas moléculas orgánicas, destruyendo el gradiente de energía de la célula micótica e induciendo la lisis bacteriana de forma rápida (fungicida).
• Fluconazol: Inhibe de forma altamente selectiva la enzima fúngica de la vía del citocromo P450, la lanosterol 14-alfa-desmetilasa. Esta enzima cataliza la conversión de lanosterol en ergosterol. Su inhibición detiene la síntesis del componente de la membrana, provocando la acumulación de esteroles metilados anómalos y alterando la permeabilidad de la membrana del hongo, lo que detiene su replicación celular (fungistático).

Homeostasis de la Membrana en Candidiasis Orofaríngea

Nistatina: Unión directa al Ergosterol Formación de poros transmembrana y lisis Fluconazol: Inhibición de la 14-α-desmetilasa Agotamiento del Ergosterol y muerte

Mientras que la nistatina actúa puramente por contacto superficial en la mucosa oral sin absorberse de manera sistémica, el fluconazol penetra de forma profunda en la lámina propia de la mucosa y en las glándulas salivales tras la administración oral, logrando controlar la infección micótica invasiva.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Nistatina: Nula absorción a través de la mucosa oral y el tracto gastrointestinal. Se elimina inalterada de forma completa a través de las heces fecales. Su efecto es puramente de contacto físico superficial.
• Fluconazol: Absorción oral rápida e intestinal completa. Biodisponibilidad superior al 90% (independiente de la acidez gástrica y de la ingesta de alimentos).
  • Distribución: Excelente penetración en tejidos de la cavidad oral y saliva (donde alcanza concentraciones equivalentes o superiores a las plasmáticas). Baja unión a proteínas plasmáticas circulantes (11-12%).
  • Metabolismo: Metabolismo hepático marginal (menos del 11%). Es un potente inhibidor del CYP2C9 y del CYP2C19, y un inhibidor moderado del CYP3A4.
  • Excreción: Excreción renal predominante (80% del fármaco se elimina inalterado en orina).
  • Vida media (t_1/2): Prolongada, de 30 horas, permitiendo dosificaciones de una toma única diaria.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

• Candidiasis Orofaríngea (Muguet): Tratamiento inicial de elección en lactantes, adultos con diabetes descontrolada o inmunodepresión leve (Nistatina en suspensión).
• Candidiasis Orofaríngea Moderada a Severa / Candidiasis Esofágica: En pacientes infectados por VIH, oncológicos post-quimioterapia o pacientes que no responden a la terapéutica tópica local (Fluconazol sistémico).
• Prevención de Candidiasis en Pacientes de Alto Riesgo: Profilaxis en neutropénicos severos o pacientes sometidos a radioterapia de cabeza y cuello.
• Queilitis Angular Micótica (off-label): Tratamiento tópico del eritema y fisuras en las comisuras labiales.

Dosificación y Ajuste Clínico

Nistatina (Suspensión Oral de 100.000 UI/mL):

• Adultos y Niños: 4-6 mL (400.000 a 600.000 UI) retenidos en la cavidad oral el mayor tiempo posible antes de deglutirlos, administrados cada 6 horas (4 veces al día).
• Lactantes (Muguet): 1-2 mL aplicados directamente sobre las lesiones de la mucosa oral con un aplicador o gasa estéril cada 6 horas.
• Duración: Mantener el tratamiento hasta 48 horas después de la desaparición clínica de las lesiones para evitar recaídas precoces.

Fluconazol (Vía Oral o Endovenosa):

• Candidiasis Orofaríngea: Dosis de carga de 200 mg el primer día, seguido de 100 mg a 200 mg una vez al día por vía oral durante un mínimo de 7 a 14 días.
• Candidiasis Esofágica: Dosis de carga de 200 mg el primer día, seguido de 100 mg a 200 mg diarios durante 14 a 21 días (escalar a 400 mg/día en casos severos refractarios).

Ajuste Obligatorio en Insuficiencia Renal (Fluconazol):

• TFGe 50 mL/min/1.73 m²: No requiere ajuste (100% de la dosis).
• TFGe < 50 mL/min/1.73 m² (sin diálisis): Administrar una dosis de carga completa el primer día, seguido de una reducción de la dosis de mantenimiento al 50%.
• Hemodiálisis: Administrar el 100% de la dosis habitual inmediatamente después de finalizar cada sesión de hemodiálisis.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad conocida a la nistatina o al fluconazol / azoles relacionados.
• Uso concomitante de Fluconazol con fármacos prolongadores del QT metabolizados por CYP3A4 (p. ej., Terfenadina, Astemizol, Pimozida, Quinidina o Cisaprida): Riesgo elevado de arritmias ventriculares mortales tipo torsión de puntas.

Contraindicaciones Relativas

• Insuficiencia renal moderada a grave en tratamiento con fluconazol (exige reducción obligada de dosis).
• Hepatotoxicidad o elevación marcada de transaminasas basales (con fluconazol).

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Nistatina (Muy seguras por ser tópica): Náuseas o vómitos leves en caso de deglutir grandes volúmenes de la suspensión, diarrea, mal sabor de boca (disgeusia).
• Fluconazol (Frecuentes 1%-10%): Cefalea, náuseas, dolor abdominal difuso, elevación transitoria de transaminasas hepáticas, erupción cutánea morbiliforme.
• Fluconazol (Poco frecuentes a raras): Hepatotoxicidad severa con insuficiencia hepática aguda fulminante (principalmente en pacientes con comorbilidades graves de base), Prolongación del Intervalo QT corregido (QTc), necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) o Stevens-Johnson.

Alerta de Toxicidad: Prolongación del QTc por Interacciones con Fluconazol

El fluconazol prolonga el intervalo QT en el electrocardiograma mediante el bloqueo del canal de potasio cardíaco HERG, disminuyendo la corriente rectificadora de potasio intracelular durante la repolarización cardíaca. Este efecto se potencia de forma exponencial al asociarse a fármacos que inhiben su propio metabolismo hepático (como eritromicina o amiodarona), elevando el riesgo de arritmias ventriculares helicoidales letales (torsade de pointes). Es mandatorio realizar un ECG basal si se planea terapia prolongada con fluconazol en pacientes polimedicados.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Anticoagulantes Orales (Warfarina / Acenocumarol): El fluconazol inhibe de forma potente el CYP2C9, bloqueando el aclaramiento del isómero S de la warfarina, lo que prolonga drásticamente el tiempo de protrombina (aumento del INR) con elevado riesgo de hemorragias severas. Requiere estrecha monitorización e incluso reducción del anticoagulante basal.
• Estatinas (Atorvastatina, Simvastatina): Fluconazol moderadamente inhibe el CYP3A4, elevando los niveles sistémicos de la estatina con incremento de miopatía tóxica o rabdomiólisis.
• Fenitoína, Teofilina o Ciclosporina: El fluconazol eleva significativamente sus niveles séricos, obligando a monitoreo de concentración sérica terapéutica.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo:
  • Nistatina: Compatible de forma absoluta (no se absorbe sistémicamente).
  • Fluconazol: Evitar. El uso continuo de dosis elevadas durante el primer trimestre se asocia a riesgo de malformaciones óseas congénitas específicas (craneosinostosis, paladar hendido). Se admite únicamente el uso de dosis única de 150 mg en candidiasis vulvovaginal refractaria, pero se desaconseja el uso de dosis múltiples prolongadas en ORL.
• Lactancia:
  • Nistatina: Compatible de forma absoluta.
  • Fluconazol: Compatible con precaución. Pasa a la leche materna alcanzando concentraciones similares a las plasmáticas, por lo que debe reservarse para indicaciones indispensables.