Timolol, Betaxolol

Mecanismo

💊 Nombres Comerciales

Tusoptin, Cusimolol, Timoptol, Betoptic, Cosopt (timolol + dorzolamida).

🔬 Grupo Farmacológico

Antagonistas de receptores beta-adrenérgicos. Timolol (no selectivo β₁/β₂), Betaxolol (selectivo β₁).

🧪 Presentaciones Estándar

Colirios oftálmicos: Timolol 0.25% y 0.50% (solución y gel de liberación prolongada), Betaxolol 0.25% (suspensión) y 0.5%.

Mecanismo de Acción

Los betabloqueantes tópicos inhiben los receptores localizados en la superficie basolateral del epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar:

• Bloqueo de Receptores β₂-adrenérgicos (Timolol): Los receptores β₂ durales del cuerpo ciliar modulan la producción de humor acuoso de forma constitutiva. El timolol actúa como antagonista competitivo puro. Al bloquear el receptor, inactiva la subunidad estimuladora de la proteína G (G_s), inhibiendo la enzima adenilato ciclasa.
• Disminución de AMPc Intracelular: La inhibición de la adenilato ciclasa reduce los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), lo que inactiva la proteína quinasa A (PKA).
• Reducción de la Secreción Activa: La PKA inactiva deja de fosforilar los canales iónicos y transportadores de membrana celulares (como el intercambiador Na⁺/H⁺ y el cotransportador Na⁺/K⁺/2Cl^-). Esto colapsa el gradiente osmótico activo necesario para la ultrafiltración y secreción de agua desde el estroma ciliar hacia la cámara posterior, reduciendo la tasa de síntesis de humor acuoso entre un 20% y un 30%. El betaxolol, al bloquear selectivamente los receptores β₁, reduce la PIO con menor potencia pero minimiza el bloqueo β₂ pulmonar.

Farmacocinética

Farmacocinética Ocular y Sistémica Cuantitativa

La Maniobra de Oclusión Punctal: Prevención de la Absorción Sistémica

Para mitigar la absorción sistémica y optimizar la biodisponibilidad intraocular del timolol y cualquier otro fármaco oftálmico tópico, se debe instruir de forma obligatoria al paciente en la realización de la oclusión punctal: inmediatamente tras la instilación de la gota, se debe presionar de forma firme con el dedo índice el ángulo interno del ojo (sobre el saco lagrimal y los puntos lagrimales) durante un mínimo de 2 a 3 minutos continuos, manteniendo los párpados cerrados sin parpadear de forma forzada. Esta sencilla maniobra física ocluye mecánicamente los canalículos lagrimales, reduciendo la absorción sistémica sistémica hasta en un 60-70% y prolongando el tiempo de contacto del fármaco con la córnea.

Seguridad

Toxicidad Sistémica Crítica: El Peligro del Timolol en Pacientes Respiratorios y Cardíacos

El timolol oftálmico libre en solución se absorbe masivamente a través de la mucosa nasal, alcanzando el corazón y los pulmones sin sufrir metabolismo de primer paso. En pacientes con asma bronquial, EPOC grave o hiperreactividad bronquial, el bloqueo sistémico de los receptores β₂ bronquiales provoca una broncoconstricción intensa de origen vagal que puede desencadenar un broncoespasmo severo de evolución fatal. A nivel cardíaco, el timolol disminuye el automatismo y la conducción del nodo sinusal y auriculoventricular mediante el bloqueo de los receptores β₁, induciendo bradicardia extrema, bloqueo AV de segundo o tercer grado, e insuficiencia cardíaca congestiva aguda. Su uso exige una auscultación y anamnesis cardiopulmonar exhaustiva previa a la prescripción.

Contraindicaciones

• Absolutas: Asma bronquial activa o antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave; bradicardia sinusal clínicamente significativa (<50 lpm); bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no controlado por marcapasos; shock cardiogénico; insuficiencia cardíaca descompensada.
• Relativas: Diabetes mellitus lábil o mal controlada (el timolol sistémico enmascara los síntomas autonómicos de advertencia de la hipoglucemia, como la taquicardia, el temblor y la sudoración); miastenia gravis (puede empeorar la debilidad muscular generalizada o los síntomas oculares como la ptosis palpebral).

Efectos Adversos (RAM)

• Locales Oculares: Sensación de ardor, escozor y lagrimeo de inicio inmediato (asociado a la osmolaridad del colirio y conservantes); queratitis punteada; hipoestesia corneal (bloqueo anestésico local débil, incrementa el riesgo de erosiones inadvertidas); sequedad ocular por alteración de la película lagrimal.
• Sistémicos: Bradicardia, hipotensión arterial, síncope de origen vasovagal, broncoespasmo grave, fatiga crónica, depresión del SNC, disfunción eréctil, insomnio con pesadillas y alteración del perfil lipídico sérico (descenso de HDL).

Interacciones Farmacológicas

• Betabloqueantes Sistémicos (Metoprolol, Propranolol): Efecto aditivo farmacodinámico que puede inducir bradicardia profunda o hipotensión severa.
• Antagonistas del Calcio (Verapamilo, Diltiazem): Sinergismo negativo que deprime la función sinusal y de conducción cardíaca; riesgo de parada sinusal o colapso hemodinámico.
• Inhibidores del CYP2D6 (Quinidina, Fluoxetina, Paroxetina): Inhiben el metabolismo hepático del timolol absorbido sistémicamente, elevando drásticamente su concentración en sangre y multiplicando el riesgo de efectos adversos beta-bloqueantes.