Principios de Neurofarmacología Clínica

Mecanismo

Mecanismo · Histéresis farmacodinámica

En el SNC, la respuesta clínica suele mostrar histéresis temporal respecto a la concentración plasmática. Por ejemplo, los antidepresivos inhiben de forma inmediata la recaptación de monoaminas, pero el efecto terapéutico clínico requiere de 2 a 4 semanas. Este retraso responde a la necesidad de una regulación a la baja (downregulation) de los autorreceptores presinápticos (5-HT_1A y α₂) y la consecuente cascada de transcripción génica mediada por CREB y la inducción de BDNF (Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro).

Farmacocinética

1. Fisiología de la Barrera Hematoencefálica (BHE) y Cinética de Transporte

La BHE limita la difusión de xenobióticos mediante un sistema de uniones estrechas (tight junctions) compuestas por ocludinas, claudinas y moléculas de adhesión endotelial, soportadas por los podocitos de los astrocitos. La penetración de un fármaco depende de su liposolubilidad (coeficiente de partición octanol/agua, P), grado de ionización a pH fisiológico (7.4) y afinidad por transportadores de eflujo activo.

Ecuación de Difusión Pasiva Transcelular (Ley de Fick) J = - D \cdot P \cdot \frac{\Delta C}{\Delta x} Donde J es el flujo neto, D el coeficiente de difusión, P el coeficiente de partición y \Delta C/\Delta x el gradiente de concentración.

La Glicoproteína-P (P-gp), codificada por el gen ABCB1, es un transportador de casete de unión a ATP (ABC) que ejerce un eflujo activo unidireccional de retorno a la circulación sistémica. Fármacos inductores o inhibidores de la P-gp alteran drásticamente las concentraciones cerebrales de los psicotrópicos sin modificar sustancialmente sus niveles plasmáticos.

2. Dinámica de Receptores y Cinética de Unión

La afinidad de un psicofármaco por su diana se define por la constante de disociación en equilibrio (K_d o K_i), medida en nanomolar (nM).

Relación de Ocupancia de Receptores (Ecuación de Hill-Langmuir) \text{Ocupación} = \frac{[F]}{[F] + K_d} A mayor afinidad, menor es el valor de K_d y menor la concentración necesaria de fármaco [F] para saturar el 50% de las dianas.