Donepezilo

Mecanismo

Perfil Químico y Comercial

Nombres comerciales comunes: Aricept, Donepezilo Normon, Limerik.
Grupo: Inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa, derivado de la piperidina.

Mecanismo de Acción

El donepezilo actúa aumentando la disponibilidad sináptica de acetilcolina en las vías colinérgicas cerebrales corticales e hipocampales:

Mecanismo de Potenciación Colinérgica \text{Donepezilo} \longrightarrow \text{Inhibición selectiva y reversible de Acetilcolinesterasa (AChE)} \longrightarrow \text{Aumento de Acetilcolina en Hendidura Sináptica}

Al unirse de forma reversible y selectiva a la enzima Acetilcolinesterasa (AChE), impide la hidrólisis del neurotransmisor acetilcolina. Esto compensa de manera sintomática la depleción de neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert observada en la enfermedad de Alzheimer, optimizando la función de la red de receptores nicotínicos y muscarínicos implicados en la consolidación de la memoria y el aprendizaje.

Presenta una selectividad de unión 1200 veces superior para la acetilcolinesterasa (AChE) en comparación con la butirilcolinesterasa (BuChE), minimizando de forma sustancial los efectos adversos periféricos autonómicos de tipo colinérgico.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Absorción: Excelente absorción oral sin interferencias de la ingesta de alimentos; biodisponibilidad del 100%. C_max a las 3-4 horas de la toma.
• Distribución: Amplio volumen de distribución (12 L/kg). Unión a proteínas plasmáticas del 96%.
• Metabolismo: Hepático oxidativo catalizado principalmente por las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, experimentando además glucuronidación secundaria. Genera múltiples metabolitos, de los cuales el metabolito 6-O-desmetildonepezilo conserva una actividad equivalente a la molécula de origen.
• Excreción: Renal (57%) y fecal (14%) principalmente como metabolitos conjugados inactivos.
• Vida media (t_1/2): Prolongada: ~70 horas en adultos. Permite una dosificación cómoda en toma única diaria y facilita un estado de equilibrio plasmático constante.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer de leve, moderada y grave.
• Off-label: Demencia vascular idiopática, demencia mixta, deterioro cognitivo leve asociado a la enfermedad de Parkinson.

Dosificación y Ajustes

• Dosis Inicial: 5 mg al día por vía oral (administrados en una toma única nocturna de forma inmediata antes de acostarse para minimizar efectos gastrointestinales colinérgicos diurnos).
• Fase de mantenimiento: Mantener la dosis de 5 mg/día durante al menos un mes completo para asegurar la tolerancia biológica del compuesto; incrementar posteriormente a la dosis de 10 mg/día si es clínicamente requerido. Dosis máxima autorizada: 10 mg/día.
• Insuficiencia Renal: No requiere ajustes especiales de dosis.
• Insuficiencia Hepática: Cirrosis hepática leve a moderada: Titular de forma lenta y considerar espaciar los incrementos de dosis a intervalos mínimos de 6-8 semanas.

Seguridad

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a derivados de la piperidina.
• Embarazo y periodo de lactancia.

Efectos Adversos (RAM)

Alerta de seguridad cardíaca colinérgica

Debido a su acción colinérgica vagotónica, el donepezilo puede inducir bradicardia sinusal marcada y prolongación de la conducción auriculoventricular en el miocardio. Su uso se asocia a riesgo aumentado de bloqueos aurículoventriculares de alto grado, síncope de repetición y caídas accidentales secundarias en pacientes geriátricos predispuestos. Se aconseja monitorización cuidadosa y electrocardiograma previo al inicio de su pauta terapéutica.

• Gastrointestinales (Efectos colinérgicos directos): Diarrea líquida frecuente (10%), náuseas, vómitos repetitivos y dispepsia ácida por aumento de la motilidad y secreción gástrica. Se mitiga mediante la administración nocturna del fármaco.
• Musculoesqueléticos: Calambres musculares dolorosos transitorios, mialgias difusas.
• SNC: Insomnio de conciliación, cefalea tensional, pesadillas vívidas y agitación paradójica leve.

Interacciones Clínicas

• Anticolinérgicos: Interacción antagonista directa de la eficacia terapéutica. Fármacos como la amitriptilina, benzatropina o la oxibutinina anulan el efecto cognitivo del donepezilo.
• Inhibidores o inductores enzimáticos: Inhibidores potentes de CYP3A4 (como la ketoconazol o eritromicina) elevan los niveles plasmáticos de donepezilo, mientras que inductores como la carbamazepina o rifampicina disminuyen fuertemente su eficacia clínica.

Embarazo y Lactancia

Categoría FDA: C. No se recomienda su prescripción en gestantes debido a la ausencia de datos clínicos de seguridad robustos en humanos. Lactancia: No recomendado. Se desconoce si pasa a leche materna y debido a su efecto procolinérgico sistémico existe elevado peligro de hipermotilidad gastrointestinal, diarrea y bradicardia en el lactante.