Antimetabolitos inmunosupresores

Mecanismo

Micofenolato de Mofetilo CellCept, Myfortic (Sódico)

Grupo Farmacológico: Inmunosupresor, inhibidor selectivo de la síntesis de purinas.

Mecanismo de Acción: Es un profármaco que experimenta una hidrólisis rápida para convertirse en su metabolito activo, el ácido micofenólico (MPA). El MPA inhibe de manera reversible, no competitiva y potente a la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), específicamente la isoforma tipo II, sobreexpresada en linfocitos activados. Esta enzima cataliza la conversión de IMP en xantosina monofosfato, paso limitante para la síntesis de novo del nucleótido guanosina (GMP). Dado que los linfocitos T y B carecen de la vía de rescate de purinas y dependen exclusivamente de la vía de novo, el micofenolato suprime su proliferación celular e inhibe la adhesión endotelial mediada por glucosilación.

Gestión de la Toxicidad Hematológica y Gastrointestinal

La diarrea por micofenolato puede ser debilitante y se correlaciona con toxicidad directa de la mucosa gastrointestinal. El cambio de la formulación de mofetilo a sódico entérico (Myfortic) reduce la sintomatología gástrica alta. Si el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 1,300/mm³, se debe suspender o reducir la dosis del fármaco y evaluar la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

Teratogenicidad Extrema (Estrategia REMS)

Advertencia de Caja Negra: El micofenolato es un potente teratógeno humano. Provoca abortos espontáneos en el primer trimestre (hasta un 45%) y malformaciones congénitas graves (microtia, labio leporino, fisura palatina, agenesia del cuerpo calloso, cardiopatías congénitas).
Protocolo Obligatorio: Se exige una prueba de embarazo negativa antes de iniciar el tratamiento, repetir la prueba a los 8-10 días, y el uso estricto de dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 6 semanas después de su finalización.

Embarazo: Categoría D (Teratógeno probado) Lactancia: Contraindicada Azatioprina Imuran

Grupo Farmacológico: Inmunosupresor, análogo de purinas (antimetabolito).

Mecanismo de Acción: Es un profármaco derivado de imidazol que se escinde no enzimáticamente en el eritrocito y tejidos para liberar 6-mercaptopurina (6-MP). La 6-MP se metaboliza en la célula mediante la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) hacia nucleótidos de tioguanina (6-TGN) y desoxitiorribonucleótidos de guanosina. Estos metabolitos se incorporan al ADN y ARN celular, provocando la terminación de la cadena nucleotídica, roturas cromosómicas e inhibición de la síntesis de novo de purinas por retroalimentación sobre la enzima glutamina-5-fosforribosilpirofosfato amidotransferasa.

Perla de Seguridad: Genotipado de TPMT e Interacción con Alopurinol

La toxicidad hematológica grave por azatioprina está íntimamente ligada a la actividad enzimática de la TPMT. Pacientes con deficiencia hereditaria homocigota de TPMT (0.3% de la población) metabolizan el fármaco casi en su totalidad hacia la vía de las 6-TGN activas, desarrollando una pancitopenia fatal con dosis estándar. Interacción Crítica: El alopurinol (inhibidor de la xantina oxidasa) bloquea la principal vía catabólica de la 6-MP. Si es imprescindible coadministrarlos, se debe reducir la dosis de azatioprina al 25%-33% de la dosis habitual y monitorizar hemogramas semanales.

Dosificación y Advertencias Especiales

Dosificación Adultos: Trasplante: 3-5 mg/kg/día IV/PO el día de la intervención, reduciendo progresivamente a mantenimiento de 1-3 mg/kg/día. Enfermedades autoinmunes: 1-2.5 mg/kg/día.
Pediatría: Mismo rango de dosificación basado en peso corporal. No recomendado para artritis juvenil sistémica.
Ajuste Renal: ClCr <10 mL/min: administrar el 50% de la dosis habitual o aumentar el intervalo a 36-48 horas.

Embarazo: Categoría D (Cruza placenta, pero se usa en patologías de alto riesgo como nefropatía lúpica) Lactancia: No recomendada

Indicaciones y dosis

Metotrexato (Dosis Inmunológica) Ledertrexate, Metoject

Grupo Farmacológico: Fármaco modificador de la enfermedad (FAME), inmunosupresor, inhibidor de la síntesis de folatos.

Mecanismo de Acción: A dosis bajas semanales utilizadas en inmunología (inferiores a 25 mg/semana), su mecanismo principal difiere de la citotoxicidad oncológica clásica. Aunque inhibe parcialmente a la dihidrofolato reductasa (DHFR), su actividad antiinflamatoria sistémica se atribuye a la inhibición de la enzima AICAR transformilasa por parte de los derivados de poliglutamato de metotrexato. Esto provoca una acumulación intracelular de AICAR, lo que conduce a la liberación extracelular de adenosina, un potente mediador autacoide antiinflamatorio que inhibe la activación, adhesión y secreción de citocinas proinflamatorias (TNF-alfa, IL-1) en neutrófilos, macrófagos y células T.

Perla Clínica: Rescate y Suplementación con Ácido Fólico

Para reducir significativamente la incidencia de estomatitis, náuseas, anemia macrocítica y elevación de enzimas hepáticas inducidas por el metotrexato a dosis bajas, es mandatorio prescribir ácido fólico (5 mg por vía oral) o ácido folínico administrado una vez por semana, exactamente 24 o 48 horas después de la dosis de metotrexato. Su uso el mismo día que el fármaco puede comprometer la eficacia inmunosupresora.

Dosificación, Seguridad e Interacciones

Dosificación Adultos (¡Ojo! Pauta Semanal): 7.5-25 mg una sola vez por semana PO, SC o IM. La dosificación diaria involuntaria por error de prescripción o toma del paciente provoca aplasia medular y toxicidad gastrointestinal fulminante.
Ajuste Renal: ClCr 10-50 mL/min: administrar el 50% de la dosis. ClCr <10 mL/min: contraindicado.
Interacciones Críticas: El uso de ácido acetilsalicílico, AINEs o penicilinas reduce la secreción tubular de metotrexato, elevando peligrosamente sus concentraciones plasmáticas.

Embarazo: Categoría X (Potente teratógeno, abortivo) Lactancia: Contraindicado