Heparina No Fraccionada (HNF)

Mecanismo

Mecanismo de Acción

La Heparina No Fraccionada (HNF) es una mezcla heterogénea de mucopolisacáridos aniónicos (glucosaminoglucanos) con un peso molecular medio de 15.000 Da (rango de 3.000 a 30.000 Da). Su acción anticoagulante depende de una secuencia pentasacárida específica de alta afinidad presente en aproximadamente un tercio de las moléculas de heparina.

Fisiología Molecular del Complejo HNF-Antitrombina

1. Unión al pentasacárido: El pentasacárido específico de la HNF se une de forma reversible a la antitrombina III (AT-III), induciendo un cambio de conformación en el asa del centro reactivo de la AT-III que acelera más de 1.000 veces la velocidad de inactivación de los factores de la coagulación activos, principalmente el Factor Xa y la Trombina (Factor IIa).
2. Efecto puente (Inactivación del IIa): Para la inactivación de la trombina (IIa), la molécula de heparina debe unirse simultáneamente a la AT-III y a la propia trombina, sirviendo de puente físico. Esto requiere cadenas más largas (mínimo de 18 unidades de monosacárido, peso molecular > 5.400 Da).
3. Inactivación del Factor Xa: A diferencia de la trombina, la inactivación del Factor Xa solo requiere la unión del pentasacárido a la AT-III, sin necesidad del efecto puente.

Farmacocinética

Farmacocinética Clave

• Vías de administración: Intravenosa (IV) continua o bolo; subcutánea (SC) profunda (nunca intramuscular por riesgo de hematomas).
• Biodisponibilidad (F): Muy baja y variable por vía oral (nula por degradación y tamaño). Por vía SC es de aproximadamente 30%, con amplia variabilidad interindividual debido a la unión inespecífica a proteínas plasmáticas y células endoteliales.
• Distribución: Limitada al compartimento intravascular debido a su carga altamente negativa y elevado peso molecular. El volumen de distribución (V_d) se aproxima al volumen plasmático (aprox. 40 - 60 mL/kg).
• Metabolismo y Excreción: Mecanismo de eliminación dual. A dosis bajas/terapéuticas habituales se elimina principalmente mediante una fase rápida no lineal saturable (captación celular por receptores en células endoteliales y macrófagos, seguido de despolimerización lisosomal). A dosis altas predomina un aclaramiento renal lento no saturable.
• Vida media (t_1/2): Depende de la dosis. Aprox. 30 a 60 minutos tras bolo IV de 100 UI/kg; aumenta hasta 150 minutos con dosis de 400 UI/kg.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), incluyendo trombosis venosa profunda (TVP) y embolismo pulmonar (EP).
• Fibrilación auricular con embolización o riesgo inminente de la misma.
• Tratamiento de la fase aguda de síndromes coronarios agudos (SCA): angina inestable e infarto agudo de miocardio (IAM).
• Anticoagulación en procedimientos de circulación extracorpórea, hemodiálisis y cirugía cardiovascular.
• Uso fuera de indicación (Off-label): Tratamiento de soporte en coagulación intravascular diseminada (CID) en fase trombótica predominante.

Dosificación y Ajuste

Dosis terapéutica estándar en adultos: Bolo intravenoso de 80 UI/kg, seguido de infusión continua de 18 UI/kg/hora. Se debe ajustar para mantener el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) entre 1.5 y 2.5 veces el valor control (o niveles de anti-Xa de 0.3 a 0.7 UI/mL).

Ajuste renal y hepático: No requiere un ajuste de dosis inicial estricto en insuficiencia renal o hepática, pero el aclaramiento puede verse retardado, requiriendo monitorización estrecha de TTPa o niveles de anti-Xa y ajustes descendentes de la velocidad de infusión si se evidencia acumulación.

Gestación y Lactancia

Categoría C de la FDA. La heparina no fraccionada no atraviesa la barrera placentaria debido a su gran peso molecular y carga iónica, por lo que es el anticoagulante de elección (junto con las HBPM) en gestantes que precisan anticoagulación terapéutica. Compatible con la lactancia, no se excreta en la leche materna.

Seguridad

Contraindicaciones

Absolutas

• Hipersensibilidad conocida a la heparina.
• Hemorragia activa grave clínicamente significativa.
• Antecedentes confirmados de trombocitopenia inducida por heparina tipo II (TIH) mediada por anticuerpos.
• Endocarditis bacteriana aguda activa.
• Lesiones orgánicas propensas a sangrar (p. ej., úlcera péptica activa, aneurisma cerebral o aórtico).
• Cirugía cerebral, medular u oftálmica reciente.

Relativas

• Insuficiencia hepática o renal grave.
• Diátesis hemorrágica hereditaria o adquirida de cualquier etiología.
• Hipertensión arterial grave no controlada (PAS > 180 mmHg o PAD > 110 mmHg).
• Retinopatía hemorrágica activa.
• Uso concomitante de antiagregantes plaquetarios o trombolíticos potentes.

Efectos Adversos (RAM)

Interacciones

• Sinergia farmacodinámica: Aumento del riesgo de sangrado mayor con antiagregantes plaquetarios (AAS, clopidogrel, prasugrel), antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) y trombolíticos.
• Antagonistas químicos directos: El sulfato de protamina (polipeptido básico rico en arginina) se une estequiométricamente a la heparina (ácido fuerte) formando un complejo inactivo sin efecto anticoagulante.