Factores Estimulantes de Colonias (Filgrastim / Pegfilgrastim)

Mecanismo

Mecanismo de Acción

Filgrastim es un factor estimulante de colonias de granulocitos humanos recombinante de cadena lineal polipeptídica no glicosilada sintetizado en cultivos modificados de *Escherichia coli*.

Mecanismo Celular de la Mielopoyesis Neutrofílica

1. El G-CSF recombinante se une específicamente al receptor G-CSFR expuesto en la superficie de precursores mieloides de la médula ósea (mieloblastos, promielocitos, mielocitos) y en los neutrófilos maduros periféricos.
2. La unión estimula la dimerización del receptor, reclutando la cascada de tirosina quinasas JAK-STAT e induciendo señalización descendente a través de la vía de MAP quinasas.
3. Esta cascada transcripcional regula positivamente los factores de transcripción mieloide favoreciendo la proliferación celular de precursores de granulocitos, acelerando su tiempo de maduración de fase progenitora a segmentados maduros de 14 días a solo 1 - 2 días.
4. Estimula la liberación de neutrófilos maduros de los nichos vasculares de la médula ósea a la circulación sistémica e incrementa sus funciones bactericidas, fagocíticas y de quimiotaxis periféricas.
5. Pegfilgrastim: Es una forma conjugada soluble de filgrastim unida covalentemente a una molécula de polietilenglicol (PEG) de 20 kDa. El polímero de PEG enmascara las dianas enzimáticas e impide su aclaramiento glomerular, aumentando marcadamente su tiempo de retención plasmática in vivo.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Vías de administración: Subcutánea, intravenosa continua o intermitente rápida de infusión.
• Filgrastim: Tras inyección subcutánea, las concentraciones máximas se alcanzan en 2 a 8 horas. Vida media de eliminación de 3 a 4 horas. Requiere administración inyectable subcutánea diaria continua durante el periodo estimado de la neutropenia.
• Pegfilgrastim: Eliminación autoajustable no lineal mediada predominantemente por captación tisular de neutrófilos maduros ("aclaramiento mediado por el receptor diana"). Al inicio de la fase neutropénica severa, al haber nula concentración de neutrófilos, el pegfilgrastim persiste circulando en plasma con semividas muy prolongadas (~15-80 horas); a medida que la médula ósea regenera la masa de neutrófilos maduros, estos captan e inactivan el fármaco, acelerando su aclaramiento fisiológico. Permite una única dosis subcutánea por ciclo de quimioterapia.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Reducción de la duración de la neutropenia grave y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes con neoplasias malignas de estirpe celular mieloide o no mieloide tratados con quimioterapia citotóxica mielosupresora.
• Movilización de células progenitoras autólogas o alogénicas de sangre periférica (PBPC) para posterior recolección mediante aféresis y trasplante de médula ósea.
• Tratamiento de la neutropenia crónica grave hereditaria o adquirida de curso recurrente grave (neutropenia cíclica).
• Tratamiento de la neutropenia persistente en pacientes infectados por VIH con riesgo clínico inminente de infecciones bacterianas mayores bacterianas.

Dosificación y Guías

• Filgrastim: Dosis recomendada de 0.5 MUI/kg (5 µg/kg) al día por vía subcutánea una vez al día. Se debe mantener el tratamiento continuo hasta que el recuento de neutrófilos maduros se recupere por completo superando la cifra absoluta de 1.500/µL post-nadir.
• Pegfilgrastim: Dosis única recomendada de 6 mg por vía subcutánea por ciclo de quimioterapia, administrada obligatoriamente al menos 24 horas después de finalizar la última infusión de quimioterapia.

Gestación y Lactancia

Categoría C de la FDA. Los datos son limitados. Utilizar con extrema precaución si el beneficio clínico directo sobre la madre supera el riesgo fetal potencial.

Seguridad

Contraindicaciones

Absolutas

• Hipersensibilidad al filgrastim, pegfilgrastim o proteínas derivadas de *E. coli*.
• Neoplasias de estirpe mieloide aguda con blastos circulantes periféricos > 10% (riesgo teórico y clínico documentado de acelerar el crecimiento neoplásico mieloide leucémico).
• Uso concomitante en las 24 horas previas o posteriores a la administración de quimioterapia citotóxica activa.

Relativas

• Antecedentes de esplenomegalia persistente.
• Enfermedad de células falciformes o drepanocitosis preexistente.

Efectos Adversos (RAM)

• Dolor Osteomuscular: RAM muy común, afecta hasta al 30-50% de pacientes. Se describe como dolor profundo sordo localizado en pelvis, raquis o costillas, secundario a la expansión masiva del tejido celular hematopoyético intramedular. Responde típicamente a analgésicos menores menores o antihistamínicos (loratadina de forma empírica).
• Esplenomegalia y Rotura Esplénica: Dilatación del bazo por infiltración neutrofílica masiva y congestión vascular. Se han reportado casos de rotura esplénica fatal tras el uso de G-CSF. Requiere monitorización de dolor en hipocondrio izquierdo.
• Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA): Por infiltración inflamatoria neutrofílica masiva a nivel alveolar pulmonar pulmonar. Se debe sospechar ante disnea o infiltrados intersticiales nuevos en tórax.
• Leucocitosis transitoria extrema: Recuentos de leucocitos periféricos > 50.000/µL durante la fase de regeneración rápida periférica.

Interacciones

La administración de G-CSF está contraindicada de forma estricta en las 24 horas previas y posteriores a la quimioterapia. Las células precursoras hematopoyéticas en fase de proliferación activa inducida por el G-CSF son sumamente sensibles a la toxicidad celular de los quimioterápicos citotóxicos, pudiendo agravar de forma irreversible la aplasia medular si se administran simultáneamente.