Análogos de Trombopoyetina (Romiplostim / Eltrombopag)

Mecanismo

Mecanismo de Acción

Romiplostim y Eltrombopag actúan imitando el factor de crecimiento natural trombopoyetina que estimula la síntesis medular de megacariocitos y la generación posterior de plaquetas.

Romiplostim ("Peptibody" Recombinante)

Es una proteína de fusión recombinante quimérica inyectable compuesta por un fragmento Fc de anticuerpo IgG1 humano fusionado a secuencias peptídicas activas:

• Se une competitivamente de forma idéntica al sitio de unión extracelular de la TPO del receptor MPL (TPO-R).
• Estimula la fosforilación de JAK2 y STAT5 celular.
• Promueve la maduración de progenitores megacariocíticos y la fragmentación citoplasmática que genera plaquetas maduras.

Eltrombopag (Molécula Pequeña No Peptídica)

Es una pequeña molécula de estructura bipánica hidrófoba activa por vía oral que ejerce un mecanismo alostérico diferencial:

• Se une de forma selectiva al dominio transmembrana del receptor de TPO, alejado del sitio de unión fisiológico extracelular.
• Inicia la cascada intracelular sin competir con la TPO endógena circulante.
• Favorece de forma sinérgica la megacariopoyesis.
• Requiere la presencia de iones de metales específicos para optimizar su conformación activa de quelato.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Romiplostim: Administración exclusivamente por vía subcutánea una vez a la semana. Absorción lenta que alcanza la concentración máxima en un rango de 7 a 50 horas. La farmacocinética es no lineal y depende estrechamente de la masa total plaquetaria periférica celular (aclaramiento celular mediado por el receptor diana). Vida media de eliminación media de 1 a 3 semanas.
• Eltrombopag: Administración por vía oral una vez al día. Absorción disminuida de forma drástica si se administra concomitantemente con cationes polivalentes de la dieta (como calcio, hierro, magnesio, cinc o lácteos) debido a la formación de complejos de quelación insolubles. Se debe tomar al menos 2 horas antes o 4 horas después de ingerir lácteos o antiácidos. Metabolismo hepático extenso vía CYP1A2 y CYP2C8. Semivida de eliminación plasmática de unas 21 a 35 horas.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos y pediátricos con trombocitopenia inmune primaria (PTI) crónica que han presentado una respuesta refractaria a tratamientos de primera línea (corticoides, inmunoglobulinas o esplenectomía).
• Tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con infección crónica por virus de la hepatitis C (VHC) para posibilitar el inicio y mantenimiento del tratamiento antiviral basado en interferón.
• Tratamiento de la anemia aplásica grave (AAG) adquirida refractaria a terapia inmunosupresora de primera línea (especialmente Eltrombopag en combinación o monoterapia).

Dosificación y Ajustes

• Romiplostim: Iniciar a dosis semanal de 1 µg/kg por vía subcutánea. Se debe medir semanalmente el recuento de plaquetas y ajustar la dosificación escalando de 1 en 1 µg/kg hasta alcanzar y mantener una cifra plaquetaria segura ( 50.000/µL) que minimice el riesgo de sangrado espontáneo sin buscar normalizar el recuento. Dosis máxima de 10 µg/kg por semana.
• Eltrombopag: Dosis inicial recomendada de 50 mg una vez al día por vía oral. En pacientes de origen asiático (que metabolizan el fármaco a tasas menores) o con insuficiencia hepática moderada, la dosis de inicio debe reducirse obligatoriamente a 25 mg una vez al día.

Gestación y Lactancia

Categoría C de la FDA. Se carece de estudios suficientes en gestantes. Atraviesan la barrera placentaria en modelos animales de toxicidad. No se recomienda su administración durante el embarazo ni en la lactancia activa.

Seguridad

Contraindicaciones

Absolutas

• Hipersensibilidad conocida al principio activo.
• Sujetos portadores de síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo intermedio o alto (riesgo crítico de acelerar la transformación y progresión tumoral a Leucemia Mieloide Aguda mediado por la estimulación de blastos que exponen TPO-R).
• Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) sin monitorización estricta (especialmente Eltrombopag por hepatotoxicidad intrínseca).

Relativas

• Factores de riesgo tromboembólico conocidos conocidos de base (edad avanzada, inmovilidad prolongada, estados de trombofilia genética).
• Insuficiencia renal moderada.

Efectos Adversos (RAM)

• Complicaciones Tromboembólicas: Incremento excesivo y no controlado del recuento plaquetario periférico (> 200.000-400.000/µL) puede favorecer fenómenos de trombosis portal, embolismo pulmonar o infarto agudo de miocardio agudo.
• Hepatotoxicidad (Eltrombopag): Aumento significativo reversible de transaminasas (AST/ALT) y bilirrubina sérica sérica indirecta. Requiere monitorización analítica de pruebas de función hepática cada 2 semanas durante la fase de inicio de tratamiento.
• Reticulina Medular (Fibrosis): La estimulación mantenida y prolongada de megacariocitos en la médula ósea puede inducir la liberación de factores de crecimiento fibroblástico (como TGF-beta), promoviendo la síntesis celular de reticulina y la formación de fibrosis de médula ósea reversible tras la retirada del fármaco.
• Cataratas (Eltrombopag): Reportes de desarrollo o exacerbación en modelos animales y de baja frecuencia en ensayos clínicos humanos, precisando evaluaciones oftalmológicas basales.

Interacciones

Eltrombopag presenta interacciones significativas por quelación con cationes polivalentes y de tipo metabólico al ser sustrato e inhibidor menor de los transportadores OATP1B1 y BCRP (aumenta niveles séricos de estatinas). Romiplostim no presenta interacciones metabólicas conocidas de relevancia clínica clínica.