Deferasirox / Deferoxamina

Mecanismo

Mecanismo de Acción

Deferasirox y Deferoxamina actúan uniéndose covalentemente a los átomos de hierro libre o depositado en los tejidos, formando complejos estables no tóxicos solubles que se excretan del organismo.

Deferasirox (Quelante Oral Tridentado)

Es una pequeña molécula activa por vía oral con alta especificidad por el hierro férrico trivalente (Fe³⁺):

• Posee una estructura molecular tridentada: se requieren dos moléculas de deferasirox para envolver de forma octaédrica y coordinar estequiométricamente un átomo de hierro férrico (Fe³⁺).
• Atrapa el hierro intracelular depositado en los miocardiocitos y hepatocitos.
• Promueve la excreción fecal de los complejos solubles.

Deferoxamina (Quelante Parenteral Hexadentado)

Es un producto orgánico natural sintetizado por cultivos de la bacteria *Streptomyces pilosus* de estructura peptídica hidrófila:

• Es un ligando hexadentado completo: una única molécula de deferoxamina envuelve y neutraliza estequiométricamente un átomo de hierro férrico (Fe³⁺).
• Une el hierro libre plasmático y el hierro de los depósitos tisulares de ferritina y hemosiderina (no altera el hierro de la hemoglobina o citocromos).
• Facilita la excreción mixta vía orina y heces fecales.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Deferasirox: Administración por vía oral una vez al día (comprimidos dispersables o recubiertos). Biodisponibilidad de aprox. 70%. Concentración plasmática máxima alcanzada en 1 a 3 horas. Altamente unido a proteínas plasmáticas humanas (~99%, principalmente albúmina). Experimenta metabolismo hepático menor por glucuronidación (UGT1A1 y UGT1A3). Excreción fecal casi exclusiva (84% de la dosis excretada como complejo de hierro por vía biliar-fecal); aclaramiento renal insignificante del 8%. Vida media prolongada de 8 a 16 horas, permitiendo dosificaciones únicas diarias.
• Deferoxamina: Administración parenteral exclusiva (intravenosa, subcutánea lenta por microinfusor de aguja). Absorción gástrica nula por vía oral. Distribución intravascular rápida con aclaramiento tisular rápido. Metabolismo rápido plasmático y tisular mediante hidrólisis inespecífica. Excreción rápida biliar y renal (la orina adquiere un característico color marrón "rojizo-vinoso" tras la eliminación del complejo ferrioxamina). Vida media plasmática ultracorta de solo 20 a 30 minutos, requiriendo infusiones prolongadas continuas de hasta 8 - 12 horas.

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Tratamiento de la sobrecarga de hierro crónica secundaria a transfusiones de sangre frecuentes (hemosiderosis transfusional) en pacientes adultos y pediátricos con beta-talasemia mayor, anemia de células falciformes o anemias crónicas severas.
• Tratamiento de la sobrecarga de hierro crónica en pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones (sobrecarga primaria de hierro por aumento de absorción intestinal).
• Tratamiento de la intoxicación aguda de hierro sistémica (principalmente Deferoxamina intravenosa en bolo e infusión continua).

Dosificación y Ajustes

• Deferasirox: Dosis inicial estándar de 14 mg/kg una vez al día por vía oral (comprimidos recubiertos) o 20 mg/kg (comprimidos dispersables). Se debe ajustar mensualmente la dosificación basándose en los niveles de ferritina sérica periférica (buscando mantener la ferritina estrictamente por debajo de 1.000 µg/L, y suspendiendo el fármaco temporalmente si la ferritina cae por debajo de 500 µg/L para evitar toxicidad tisular por subdosificación férrica).
• Deferoxamina: Profilaxis de sobrecarga transfusional crónica mediante infusión subcutánea lenta administrada mediante microbomba de infusión portátil en un rango de 20 mg/kg a 40 mg/kg al día infundidos de forma continua en 8 a 12 horas (generalmente durante el periodo de descanso nocturno), de 3 a 5 veces por semana.

Gestación y Lactancia

Categoría C de la FDA. Cruza mínimamente la placenta. Los estudios demuestran toxicidad embrionaria y retraso de la osificación fetal en modelos animales expuestos. Se contraindica su administración durante el embarazo, suspendiéndose la terapia de quelación desde el momento de la confirmación de la gestación. No se recomienda la lactancia materna activa.

Seguridad

Contraindicaciones

Absolutas

• Hipersensibilidad al principio activo o excipientes.
• Insuficiencia renal crónica grave con aclaramiento de creatinina Cl_Cr < 30 mL/min (especialmente Deferasirox por nefrotoxicidad directa).
• Hepatopatía grave activa decompensada.
• Síndromes mielodisplásicos de muy alto riesgo o neoplasias de mal pronóstico donde el beneficio de quelación sea clínicamente dudoso.

Relativas

• Insuficiencia renal leve a moderada (Cl_Cr 30 - 60 mL/min).
• Ancianos frágiles con múltiples comorbilidades.
• Trastornos auditivos o visuales preexistentes.

Efectos Adversos (RAM)

• Nefrotoxicidad: Incremento de la creatinina sérica y desarrollo de proteinuria reversible, secundaria a toxicidad directa sobre las células tubulares proximales renales (pudiendo derivar en Síndrome de Fanconi adquirido). Requiere monitorización semanal de creatinina y proteinuria en orina de 24 horas durante el inicio del tratamiento.
• Toxicidad Gastrointestinal: Náuseas, dispepsia, diarrea, hemorragia digestiva severa y perforación gastrointestinal (notificada principalmente en ancianos tratados con deferasirox).
• Pérdida Auditiva y Visual: Hipoacusia neurosensorial bilateral, neuritis óptica y opacidades corneales (cataratas) inducidas por la depleción tisular extrema de metales traza esenciales en los tejidos sensitivos. Requiere evaluaciones audiométricas y oftalmológicas periódicas.
• Riesgo de Infecciones: La deferoxamina actúa como un factor promotor de crecimiento de ciertas bacterias que requieren hierro para proliferar (como *Yersinia enterocolitica*) y hongos oportunistas (Mucormicosis), predisponiendo a sepsis oportunistas. Se debe suspender el quelante de inmediato ante sospecha de fiebre o infección por *Yersinia*.

Interacciones

Evitar la administración conjunta de Deferasirox con antiácidos que contengan compuestos de aluminio para prevenir el riesgo de sobrecarga sistémica de metales cruzada. La vitamina C administrada de forma concomitante con Deferoxamina potencia la liberación y movilización del hierro intracelular miocárdico; no obstante, dosis excesivas de vitamina C (> 200 mg/día) pueden precipitar insuficiencia cardíaca aguda por disfunción miocárdica de desvío, debiendo administrarse la vitamina C al menos 1 hora después de haber iniciado la infusión de Deferoxamina.