Indometacina

Mecanismo

Mecanismo de Acción

La indometacina es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) derivado de la familia de los ácidos metilindolacéticos. Actúa como inhibidor reversible, potente y no selectivo de las isoenzimas ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2 (COX-1 y COX-2).

Fisiología de la Toquinasas y Síntesis de Prostaglandinas

La ciclooxigenasa cataliza el paso limitante del metabolismo del ácido araquidónico para generar prostaglandinas proinflamatorias e inmunológicas. Al bloquear el sitio activo de COX-1 y COX-2, la indometacina detiene la síntesis miometrial de PGE2 y PGF2α, dos potentes mediadores fisiológicos de la dinámica uterina responsables de la estimulación de receptores EP y FP celulares. Esta disminución del tono prostanode disminuye drásticamente el flujo de calcio citosólico de la célula uterina musculocutánea, logrando una tocolisis eficaz.

Farmacocinética

Farmacocinética

• Vías de administración: Oral y rectal (supositorios, excelente absorción y menor tasa de irritación gástrica directa).
• Biodisponibilidad (F): > 95% tras la administración rectal u oral. Concentración plasmática máxima alcanzada en un plazo de 1 a 2 horas.
• Distribución: Altamente unido a albúmina sérica (99%). Atraviesa con rapidez la barrera placentaria por difusión pasiva debido a su alta lipofilia, alcanzando concentraciones de equilibrio en el plasma fetal equivalentes al 50-100% de los niveles maternos.
• Metabolismo: Extenso metabolismo hepático vía O-desmetilación y N-desacilación catalizada por el sistema microsomal CYP2C9, seguido de conjugación con ácido glucurónico.
• Vida media (t_1/2): Aproximadamente de 4.5 a 9 horas en la gestante; en el recién nacido pretérmino, el aclaramiento se enlentece marcadamente (vida media prolongada de hasta 15-20 horas debido a la inmadurez de la conjugación biliar).
• Excreción: Renal (60% en forma de metabolitos inactivos) y fecal-biliar (33%).

Indicaciones y dosis

Indicaciones

• Tocolítico alternativo de segunda línea para la supresión del parto pretérmino inminente, con una restricción estricta de edad gestacional menor de 32 semanas de gestación.
• Tratamiento de elección no quirúrgico del polihidramnios severo sintomático, debido a su capacidad para reducir la diuresis fetal in utero.

Seguridad

Contraindicaciones y Efectos Adversos Fetales Críticos

Advertencia Crítica de Seguridad: Efectos Adversos sobre la Unidad Feto-Placentaria

El uso de indometacina en el tercer trimestre de la gestación (especialmente tras la semana 32) está asociado a complicaciones fetales graves, lo que limita su empleo clínico prolongado:

• Cierre Prematuro del Conducto Arterioso (Ductus): Las prostaglandinas maternas (PGE2) mantienen permeable el ductus arterioso en el feto. Al inhibir su síntesis, la indometacina puede inducir la constricción ductal in utero, provocando insuficiencia tricúspidea grave, sobrecarga de ventrículo derecho e hipertensión pulmonar persistente neonatal potencialmente mortal. El riesgo aumenta exponencialmente a partir de la semana 31-32 de gestación.
• Oligohidramnios severo: La indometacina reduce el flujo plasmático renal fetal por vasoconstricción directa de la arteria aferente glomerular renal. Esto disminuye la tasa de filtración glomerular del feto, reduciendo la producción de orina fetal (origen del volumen del líquido amniótico). Ocurre de forma precoz tras más de 48 horas de uso.
• Enterocolitis Necrosante (ECN) y Hemorragia Intraventricular (HIV): En el recién nacido pretérmino expuesto poco antes de nacer, por disminución del flujo sanguíneo mesentérico y cerebral cerebral.

Contraindicaciones Maternas

• Edad gestacional mayor de 32 semanas de gestación.
• Ulcera péptica activa o antecedentes de hemorragia gastrointestinal de cualquier etiología.
• Insuficiencia renal moderada o grave (depresión de la perfusión renal mediada por prostaglandinas).
• Asma inducida por AAS (Tríada de Samter).
• Disfunción plaquetaria severa o diátesis hemorrágica conocida.

Dosificación y Monitorización

• Protocolo tocolítico (< 32 semanas):
• Dosis de carga: 50 a 100 mg administrados por vía rectal (supositorio) o por vía oral.
• Dosis de mantenimiento: 25 mg por vía oral o rectal cada 4 a 6 horas durante un periodo máximo acumulado estricto de 48 horas.
• Monitorización obligatoria: Si se administra durante más de 48 horas para tratamiento de polihidramnios, se debe realizar un control ecocardiográfico fetal semanal específico con medición del índice de líquido amniótico (ILA) y flujometría Doppler del conducto arterioso (suspender si el ILA es < 5 cm o si se detecta velocidad sistólica ductal elevada).

Gestación y Lactancia

Categoría D de la FDA en el tercer trimestre (por el riesgo de constricción del conducto arterioso fetal y oligohidramnios). Compatible con la lactancia materna con riesgo bajo; pequeñas cantidades se excretan en la leche, pero carecen de efectos adversos significativos en el lactante maduro.