Tofacitinib

Mecanismo

💊 Nombres Comerciales Comunes

Xeljanz, Jakinil, Tofacin, Tofajak, Tofacit.

🔬 Grupo Farmacológico

Inhibidor selectivo de las cinasas Janus (principalmente JAK1 y JAK3). tsDMARD oral.

Mecanismo de Acción

A diferencia de los fármacos biológicos tradicionales que bloquean el ligando soluble de la citocina, el tofacitinib modula la señalización intracelular del receptor:

• Inhibición selectiva y competitiva de JAK1 y JAK3: Se une de forma reversible al sitio de acoplamiento de ATP en los dominios cinasa de las proteínas JAK1 y JAK3, bloqueando de forma funcional la vía mutua de señalización JAK-STAT. En menor grado interfiere con JAK2.
• Bloqueo de la Transcripción de Interleucinas Inflamatorias:
  1. Los receptores de superficie de citocinas carecen de actividad enzimática intrínseca. Al acoplarse su citocina correspondiente, se produce la fosforilación mediada por las proteínas cinasas JAK.
  2. El bloqueo de JAK1/JAK3 impide la fosforilación de las proteínas adaptadoras STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción).
  3. Se interrumpe la dimerización y translocación nuclear de STAT, frenando de forma cuantitativa la transcripción génica de citocinas proinflamatorias fundamentales como la IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 y el interferón gamma (IFN-γ). Esto disminuye de forma drástica la activación de linfocitos T colaboradores, neutrófilos e inflamación dural sinovial.

Farmacocinética

Farmacocinética Clave

Indicaciones y dosis

Dosificación y Ajuste

• Adultos (Artritis Reumatoide y Artritis Psoriásica):
  • Comprimidos de Liberación Inmediata: 5 mg vía oral dos veces al día.
  • Comprimidos de Liberación Prolongada: 11 mg vía oral una vez al día.
• Adultos (Colitis Ulcerosa Moderada-Grave):
  • Fase de Inducción: 10 mg vía oral dos veces al día durante un mínimo de 8 a 16 semanas.
  • Fase de Mantenimiento: 5 mg vía oral dos veces al día.
• Pediatría: No establecido para menores de 18 años de forma rutinaria. Solo aprobado para su uso en artritis idiopática juvenil poliarticular en niños mayores de 2 años en formulación oral específica y dosis ajustadas a peso corporal.
• Ajuste en Insuficiencia Renal:
  • Cl_cr ≥ 30 mL/min: No se requiere ajuste para dosis estándar.
  • Cl_cr < 30 mL/min: Reducir la dosis a un máximo de 5 mg una vez al día (o la mitad de la dosis estándar correspondiente).
• Ajuste en Insuficiencia Hepática:
  • Insuficiencia Hepática Moderada (Child-Pugh B): Reducir la dosis semanal o diaria a la mitad (máximo de 5 mg una vez al día).
  • Insuficiencia Hepática Grave (Child-Pugh C): Contraindicado de forma absoluta.

Seguridad

Contraindicaciones

• Absolutas: Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C); infecciones activas crónicas graves o bacteriemias localizadas; tuberculosis activa; recuento absoluto de linfocitos inferior a 500 células/µL; recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1000 células/µL; niveles basales de hemoglobina inferiores a 9 g/dL; antecedentes personales o alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) o arterial; embarazo y periodo de lactancia activa.
• Relativas: Factores de riesgo cardiovascular acumulados; antecedentes de diverticulitis crónica (asociado a un incremento menor de perforaciones gastrointestinales).

Efectos Adversos (RAM)

• Frecuentes / Leves: Cefalea transitoria, náuseas, dispepsia, diarrea de curso leve, infecciones de vías respiratorias altas, nasofaringitis, incremento de los niveles de lípidos séricos (colesterol total, LDL, HDL), elevación transitoria de la creatina cinasa (CK).
• Raras / Graves: Reactivación del virus Herpes Zóster (tasa de reactivación significativamente superior a la de los biológicos clásicos); Tromboembolismo venoso profundo y embolia pulmonar (con dosis elevadas de 10 mg dos veces al día); linfopenia y neutropenia; reactivación de tuberculosis latente; perforaciones gastrointestinales de origen inflamatorio local.

Alerta de Seguridad: Riesgo de Tromboembolismo Venoso (TEV)

A raíz de los resultados de seguridad del ensayo clínico de post-comercialización "ORAL Surveillance", la FDA y la EMA han emitido alertas críticas de uso: el tofacitinib aumenta de forma dosis-dependiente el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP), embolismo pulmonar (EP) y eventos cardiovasculares mayores (MACE) en pacientes con artritis reumatoide mayores de 50 años que presentan al menos un factor de riesgo cardiovascular. Se prohíbe el uso de tofacitinib como primera línea terapéutica y se limita a pacientes sin opciones de tratamiento viables o refractarios a agentes anti-TNF.

Interacciones Farmacológicas

• Inhibidores Potentes del CYP3A4 (Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Claritromicina): Disminuyen el aclaramiento del tofacitinib aumentando de forma significativa sus concentraciones séricas plasmáticas. Se debe reducir la dosis recomendada de tofacitinib a la mitad (50%) cuando se coadministre con inhibidores de CYP3A4 de curso potente.
• Inductores Potentes del CYP3A4 (Rifampicina, Carbamazepina, Fenitoína): Aceleran drásticamente el aclaramiento del tofacitinib, reduciendo su eficacia clínica a niveles indetectables terapéuticos. Coadministración no recomendada.
• Vacunas de Virus Vivos Atenuados: Contraindicadas de forma simultánea.

Embarazo y Lactancia

No recomendado de forma absoluta; datos preliminares en modelos animales indican la existencia de efectos teratógenos dosis-dependientes asociados a defectos esqueléticos del feto. Se debe garantizar la toma de anticonceptivos durante la terapia y hasta al menos 1-2 meses después de la suspensión del tratamiento. Lactancia: Contraindicado; se desconoce su tasa de excreción exacta, pero por la corta vida media y potente efecto biológico, se prefiere suspender el tratamiento para no comprometer la hematopoyesis del lactante.