Alopurinol

Mecanismo

💊 Nombres Comerciales Comunes

Zyloric, Alopurinol Kern, Allopur, Caplenal, Purinol, Bloxanth.

🔬 Grupo Farmacológico

Inhibidor de la enzima xantina oxidasa. Antigotoso hipouricemiante. Análogo de las purinas.

Mecanismo de Acción

El alopurinol disminuye de forma estable la síntesis de novo de ácido úrico al actuar como sustrato competitivo:

• Inhibición de la Xantina Oxidasa (XO): Estructuralmente, el alopurinol es un análogo de la purina hipoxantina. Al unirse al sitio de acoplamiento enzimático de la XO, es convertido de forma inicial por la propia enzima en su metabolito activo principal: el oxipurinol (o aloxantina).
• Inhibición de Tipo Suicida del Oxipurinol: El oxipurinol se coordina fuertemente con el átomo de molibdeno reducido (de valencia +4) presente en el sitio catalítico activo de la xantina oxidasa, bloqueando de forma pseudo-irreversible la posterior conversión de hipoxantina a xantina, y de esta última a ácido úrico. Como resultado directo se desploman las concentraciones séricas de urato monosódico, facilitando la disolución progresiva de los depósitos de tofos articulares y la remisión de la gota.
• Reciclaje de Bases de Purinas: Al bloquearse la XO, se produce acumulación intracelular de hipoxantina y xantina, las cuales son desviadas hacia la síntesis de nucleótidos de purinas mediante la enzima de salvamento hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT), consumiendo paralelamente fosforribosil pirofosfato (PRPP), un activador clave de la síntesis de purinas de novo.

Farmacocinética

Farmacocinética Clave

Indicaciones y dosis

Dosificación y Ajuste

• Adultos (Gota Crónica Tofácea o Síndrome de Lisis Tumoral):
  • Protocolo de Escalamiento Lento: Iniciar de forma obligada a dosis baja de 100 mg vía oral una vez al día para reducir el riesgo de inducción de ataques agudos y de hipersensibilidad cutánea.
  • Escalar progresivamente en tramos de 100 mg cada 2 a 4 semanas según las determinaciones periódicas de ácido úrico sérico (titular hasta alcanzar la diana terapéutica de uricemia inferior a 6.0 mg/dL o 5.0 mg/dL en gota tofácea severa).
  • Dosis de Mantenimiento Habitual: 300 mg a 600 mg al día. Dosis máxima diaria absoluta: 800 mg/día en monitorización estricta.
• Pediatría: No recomendado para gota; reservado para lisis tumoral quimioterápica en oncología a dosis de 150 - 300 mg/día vía oral según peso corporal total y recuento de fluidos intravenosos.
• Ajuste en Insuficiencia Renal:
  • Cl_cr 30-59 mL/min: Iniciar a dosis máxima de 50 - 100 mg/día vía oral, y escalar lentamente en tramos menores de 50 mg, sin superar habitualmente dosis de mantenimiento de 150 - 200 mg/día.
  • Cl_cr < 30 mL/min: Iniciar a dosis de 50 mg en días alternos o 3 veces por semana, limitando al mínimo el mantenimiento. Se recomienda de forma preferente la sustitución por alternativas de aclaramiento hepático selectivo como el Febuxostat.
• Ajuste en Insuficiencia Hepática: No se requiere ajuste sistemático dada la excreción predominantemente renal del metabolito activo oxipurinol.

Seguridad

Riesgo de Inducción de Cefalea y Ataques de Gota Paradójicos de Inicio

Al instaurar por primera vez alopurinol de forma rápida y brusca, se provoca un desplome rápido de los niveles séricos de ácido úrico. Esto rompe el equilibrio homeostático de saturación y provoca la movilización y disolución acelerada de los microcristales de urato previamente depositados en el cartílago articular, liberándolos en forma libre al líquido sinovial. Los cristales expuestos son fagocitados por macrófagos, desencadenando un ataque de gota paradójico severo. Por esta razón, el alopurinol nunca debe iniciarse durante un ataque agudo de gota activo (debe esperarse un mínimo de 2 semanas posresolución), y su instauración debe asociarse de forma obligada a la profilaxis simultánea con colquicina (0.5 mg/día) durante los primeros 3 a 6 meses.

Contraindicaciones

• Absolutas: Antecedentes personales de reacciones cutáneas graves de hipersensibilidad o síndrome de hipersensibilidad inducido por alopurinol; hipersensibilidad documentada al principio activo o a sus excipientes.
• Relativas: Presencia de alelo genético HLA-B*5801 de riesgo (principalmente en poblaciones de origen chino Han, tailandés o coreano, donde la asociación con reacciones cutáneas letales es cercana al 100%). Insuficiencia renal moderada a grave.

Efectos Adversos (RAM)

• Frecuentes / Tolerables: Náuseas transitorias, pirosis gástrica leve, diarrea moderada, erupción cutánea papulomacular autolimitada, cefalea.
• Raras / Graves: Síndrome de Hipersensibilidad por Alopurinol (AHS / DRESS) (reacción de hipersensibilidad grave caracterizada por fiebre alta, erupción cutánea exfoliativa difusa generalizada, descamación, eosinofilia extrema sistémica, vasculitis necrosante e insuficiencia renal o necrosis hepática aguda fatal; tasa de mortalidad del 20-30%); pancitopenia aplásica; nefritis intersticial aguda.

Interacción Crítica con Azatioprina y 6-Mercaptopurina (6-MP)

La azatioprina es un fármaco inmunosupresor citostático que sufre conversión intracelular inmediata en su metabolito activo analgésico y antimetabolito 6-mercaptopurina (6-MP). La principal vía de inactivación biológica de la 6-mercaptopurina es catalizada de forma directa por la enzima xantina oxidasa, generando metabolitos derivados inactivos de excreción urinaria. Al coadministrar alopurinol e inhibir la xantina oxidasa, se bloquea por completo la vía de depuración metabólica de la azatioprina/6-MP. Esto induce una acumulación masiva intracelular de nucleótidos de purinas modificados que provoca una aplasia medular fulminante irreversible con pancitopenia mortal. En caso de coadministración obligada, se debe reducir de inmediato la dosis de azatioprina o 6-MP al 25% de la dosis habitual estándar (reducción del 75%) con controles de hemograma semanales.

Interacciones Farmacológicas

• Ampicilina / Amoxicilina: Sinergismo de toxicidad inmunológica dural cutánea que eleva de forma muy significativa el riesgo de erupción maculopapular dérmica.
• Diuréticos Tiazídicos (Hidroclorotiazida): Compiten por la secreción tubular renal de oxipurinol, retrasando su eliminación plasmática y elevando de forma notable el riesgo de desarrollar el temido síndrome de hipersensibilidad por alopurinol.
• Warfarina: El alopurinol prolonga moderadamente la vida media de eliminación de los anticoagulantes orales por inhibición de su oxidación metabólica hepática secundaria.

Embarazo y Lactancia

Clasificado en la Categoría C de la FDA. Atraviesa de forma moderada la barrera placentaria. Se prohíbe su uso sistemático durante el embarazo a menos que la indicación sea de lisis tumoral oncológica refractaria activa y tras sopesar riesgos-beneficios. Lactancia: Compatible con precaución; se excreta en cantidades bajas en la leche materna, pero debido a la larga vida media del oxipurinol activo, se debe monitorizar de forma estrecha la presencia de erupciones cutáneas o neutropenia transitoria en el lactante.