Inhibidores de las Quinasas Janus (JAK): Tofacitinib, Ruxolitinib, Baricitinib y Abrocitinib

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Pequeñas moléculas sintéticas dirigidas a la inhibición selectiva de la familia de tirosina quinasas no receptoras Janus Quinasas (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Ruxolitinib y Tofacitinib son tópicos y sistémicos; Baricitinib y Abrocitinib son orales.

Mecanismo de Acción

La unión extracelular de múltiples citocinas proinflamatorias e inmunorreguladoras cutáneas (como IL-2, IL-4, IL-6, IL-15, IL-21, IL-31 y los interferones tipo I y II) a sus receptores específicos induce la homodimerización o heterodimerización de las Janus Quinasas acopladas intracelularmente en la membrana.

Mecanismo de Inhibición de la Vía de Transducción JAK-STAT

1. Inhibición Reversible de la Fosforilación: Los inhibidores de JAK penetran de forma pasiva al interior celular y se unen competitivamente al dominio catalítico de unión de ATP de las quinasas Janus (bloqueando de forma reversible su capacidad enzimática quinasa).

2. Bloqueo del Acoplamiento de STAT: Al estar inhibidas las quinasas JAK, se impide la autofosforilación y la posterior fosforilación de los transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT, de STAT1 a STAT6).

3. Falta de Homodimerización y Translocación: Sin fosforilación, las proteínas STAT no pueden formar homodímeros o heterodímeros estables y se interrumpe su translocación nuclear:

Inhibidor de JAK Fosforilación de JAK1/2 No dimerización de STAT Silenciamiento Genético de Citocinas

4. Supresión Rápida del Prurito e Inflamación: Se bloquea de forma simultánea la síntesis génica de múltiples factores inflamatorios y quimiocinas. Cabe destacar que el bloqueo de la IL-31 (la citocina inductora de prurito que actúa mediante la vía JAK1/JAK2) se traduce en un efecto clínico de alivio inmediato de la picazón en menos de 24 horas.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción y Biodisponibilidad: Excelente absorción oral, biodisponibilidad superior al 80% para abrocitinib y baricitinib. La ingesta de comidas grasas no altera su AUC global de forma significativa.
• Metabolismo:
  • Baricitinib: Se metaboliza mínimamente en el hígado (menos del 10% mediante CYP3A4). Posee bajo potencial de interacciones metabólicas hepáticas directas.
  • Abrocitinib y Tofacitinib: Metabolismo de fase I hepático extenso mediado de forma predominante por las isoenzimas del citocromo CYP3A4 y CYP2C19. Producen metabolitos polares inactivos.
• Excreción: Baricitinib se excreta principalmente inalterado en orina mediante filtración renal glomerular y secreción tubular activa mediada por OAT3 (75%). Abrocitinib y tofacitinib se eliminan de forma mixta (hepática/renal).
• Vida media (t_1/2): Vidas medias de eliminación cortas de entre 3 y 12 horas, lo que exige una administración diaria y permite un aclaramiento sistémico inmediato en caso de toxicidad.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

• Dermatitis Atópica Moderada a Grave (Abrocitinib, Baricitinib por vía oral; Ruxolitinib tópico): Excelentes tasas de aclaramiento cutáneo y control de picazón crónica refractaria.
• Alopecia Areata Grave y de curso universal (Baricitinib): Primer fármaco aprobado por vía sistémica que logra reestimular el crecimiento folicular al desactivar el ataque inmunológico de linfocitos T citotóxicos CD8+/NKG2D+.
• Vitíligo No Segmentario (Ruxolitinib Crema): Aprobado de forma tópica para repigmentación epidérmica.
• Psoriasis en Placas / Psoriasis Artrítica (Tofacitinib sistémico): Control inmunológico de la placa y dolor articular.

Dosificación y Ajuste Clínico

Baricitinib (Alopecia Areata Grave):

• Dosis Estándar: 4 mg por vía oral una vez al día, con o sin alimentos.
• Mantenimiento: Una vez logrado el crecimiento folicular satisfactorio sostenido, reducir la dosis a 2 mg al día si el control clínico de la placa lo permite.

Abrocitinib (Dermatitis Atópica):

• Dosis de Inicio: 100 mg o 200 mg por vía oral una vez al día. La dosis de 200 mg/día ofrece la máxima tasa de aclaramiento inmediato y control rápido de picazón.

Ajuste en Insuficiencia Renal:

• Baricitinib: Reducir la dosis al 50% (administrar 2 mg al día) si el TFGe se encuentra entre 30 y 60 mL/min/1.73 m². Contraindicado de forma absoluta si el TFGe es < 30 mL/min/1.73 m².
• Abrocitinib: Reducir la dosis al 50% (máximo 100 mg al día) en insuficiencia renal moderada (TFGe 30-59 mL/min). Contraindicado si el TFGe es < 30 mL/min.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad al principio activo.
• Infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas clínicamente graves.
• Infección por Tuberculosis Latente no tratada con quimioprofilaxis previa.
• Insuficiencia renal o hepática grave (Child-Pugh C).
• Embarazo y Lactancia en curso.
• Recuentos basales severos: Neutrófilos < 1000/mm³, Linfocitos < 500/mm³, Hemoglobina < 8 g/dL.

Contraindicaciones Relativas

• Factores de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV, TVP o embolia pulmonar) preexistentes.
• Pacientes mayores de 65 años con tabaquismo activo prolongado (riesgo incrementado de eventos cardiovasculares mayores [MACE] e infarto agudo de miocardio).

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Muy frecuentes (>10%): Cefalea leve autolimitada, nasofaringitis benigna, náuseas transitorias de inicio temprano (Abrocitinib).
• Frecuentes (1%-10%): Infecciones respiratorias altas, elevación moderada de transaminasas, elevación de la creatina quinasa (CK) de curso asintomático, hipercolesterolemia leve (elevación de LDL y HDL de forma paralela), Reactivación de virus Varicela Zóster (Herpes Zóster).
• Poco frecuentes (0.1%-1%): Neutropenia o trombocitopenia leve transitoria, eventos de Tromboembolismo Venoso (TEV), malignidad (Linfoma o cáncer de piel no melanoma).

Alerta de Caja Negra (Black Box Warning) de la FDA para los Inhibidores de JAK

Basado en un gran estudio de seguridad a largo plazo del tofacitinib en artritis reumatoide (ORAL Surveillance) realizado en pacientes de más de 50 años con factores de riesgo cardiovascular, se emitió una alerta de seguridad de clase aplicable a los inhibidores de JAK sistémicos:

• Riesgo de Eventos Cardiovasculares Mayores (MACE): Incremento modesto pero estadísticamente significativo en la tasa de infarto agudo de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular isquémico.
• Riesgo de Tromboembolismo Venoso (TEV): Formación de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar masiva, posiblemente vinculada al bloqueo secundario de la señalización de la eritropoyetina que altera de forma sutil la reología sanguínea.
• Infecciones Graves: Reactivación rápida de herpes zóster (debido a la inhibición del aclaramiento inmune local de linfocitos mediado por los interferones tipo I y del eje IL-15).

Se sugiere evitar el uso sistémico de inhibidores de JAK en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, tabaquistas severos, portadores de mutaciones procoagulantes activas (Factor V Leyden) o con antecedentes personales de TVP.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Inhibidores fuertes de CYP3A4 y CYP2C19 (Fluconazol, Ketoconazol, Fluvoxamina): Duplican el área bajo la curva (AUC) de abrocitinib y tofacitinib. Requieren reducción de la dosis a la mitad o evitar.
• Inductores de CYP (Rifampicina): Disminuyen notablemente los niveles terapéuticos del fármaco activo, anulando su eficacia clínica.
• Inhibidores de OAT3 (Probenecid): Elevan de manera significativa los niveles sistémicos de baricitinib.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: Contraindicado. Los estudios de toxicidad en modelos preclínicos reportaron de manera inequívoca malformaciones esqueléticas e hipoplasia ósea fetal por interferencia de señalización de factores tróficos de crecimiento.
• Lactancia: Contraindicada de forma absoluta. Se excretan en cantidades relevantes y plantean un riesgo inaceptable de inmunosupresión sistémica y retraso del desarrollo del lactante.