Antifúngicos: Terbinafina, Itraconazol y Fluconazol

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Antifúngicos de uso sistémico y tópico pertenecientes a la clase de las Alilaminas (Terbinafina) y de los Triazoles (Itraconazol y Fluconazol).

Mecanismo de Acción

Ambas clases actúan interfiriendo de manera selectiva con la ruta de biosíntesis del ergosterol, un componente lipídico indispensable para mantener la fluidez, integridad y función protectora de la membrana celular de los hongos.

Inhibición de la Biosíntesis de Ergosterol: Squalene Epoxidase vs. 14-α-Demethylase

1. Mecanismo de las Alilaminas (Terbinafina): Inhibe selectivamente a la enzima fúngica transmembrana Escualeno Epoxidasa en el paso inicial de la vía. Esto detiene la conversión de escualeno en lanosterol:

Terbinafina Escualeno Epoxidasa ↓ Ergosterol y ↑ Escualeno Intracelular (Tóxico)

La acumulación masiva intracelular de escualeno libre de forma no esterificada genera depósitos de gotitas lipídicas anormales, alterando la permeabilidad de la membrana y provocando la rotura celular del hongo (efecto fungicida rápido, idóneo para dermatofitos).

2. Mecanismo de los Azoles (Itraconazol, Fluconazol): Inhiben competitivamente a la enzima fúngica del citocromo P450 Lanosterol 14-α-desmetilasa (CYP51 fúngico). Esto detiene la desmetilación del lanosterol a ergosterol, alterando la funcionalidad estructural de las enzimas de membrana y bloqueando el crecimiento de hifas (efecto fungistático amplio, ideal para levaduras).

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción: Terbinafina posee absorción oral superior al 70%. Itraconazol requiere de forma estricta un medio gástrico ácido para su óptima disolución (la administración con bebidas de cola mejora su absorción en pacientes hipoclorhídricos). Fluconazol posee una absorción excelente del 90% independiente de la acidez gástrica o ingesta de alimentos.
• Distribución y Queratinofilia: Terbinafina e Itraconazol son extremadamente lipofílicos y exhiben una afinidad extraordinaria por la queratina (queratinofilia). Se concentran activamente en el estrato córneo de la piel, pelo y lecho ungueal en concentraciones hasta 100 veces superiores a las plasmáticas, persistiendo en la uña por más de 6 meses tras suspender el fármaco. Fluconazol es más hidrofílico y se distribuye bien en fluidos corporales, incluyendo secreciones vaginales y saliva.
• Metabolismo: Terbinafina se metaboliza por biotransformación hepática mediada de forma mixta (CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19). Itraconazol es un sustrato de CYP3A4. Fluconazol apenas se metaboliza (menos del 11%).
• Excreción: Terbinafina e Itraconazol se eliminan por vía biliar y heces de forma inactiva. Fluconazol se excreta predominantemente por vía renal en forma inalterada (80%).

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

• Dermatofitosis (Tiña de la Cabeza, Tiña del Cuerpo, Tiña Crural y Tiña del Pie): Tratamiento sistémico de elección (Terbinafina oral) cuando la extensión de las lesiones impide el control tópico.
• Onicomicosis (Dermatofítica): Terapia de primera línea (Terbinafina por vía oral durante 12 semanas para uñas de los pies).
• Pitiriasis Versicolor y Candidiasis Cutánea Recurrente: Itraconazol o Fluconazol orales cuando fracasan las pautas de champú o cremas locales.
• Esporotricosis Cutánea (off-label / directriz CDC): Itraconazol es la primera línea terapéutica de elección para formas cutáneas o linfocutáneas.

Dosificación y Ajuste Clínico

Terbinafina (Onicomicosis):

• Dosis Estándar: 250 mg por vía oral una vez al día, con o sin alimentos.
• Duración del Tratamiento: 6 semanas para uñas de las manos; 12 semanas continuas para uñas de los pies.

Itraconazol (Esquema de Pulsos para Onicomicosis):

• Esquema de Pulso: 200 mg por vía oral dos veces al día (total 400 mg diarios) administrados durante una semana completa, seguido de un periodo de 3 semanas de descanso completo sin medicación. Se realiza un pulso para manos y de 3 a 4 pulsos mensuales consecutivos para uñas de los pies. Ingerir obligatoriamente con comidas grasas.

Fluconazol (Tiñas del cuerpo / Candidiasis):

• 150 mg por vía oral una vez por semana durante un periodo de 2 a 4 semanas.

Ajuste en Insuficiencia Renal:

• Terbinafina: No se recomienda su uso si el aclaramiento de creatinina es < 50 mL/min por falta de experiencia clínica robusta.
• Fluconazol: Reducir la dosis al 50% tras la dosis de carga inicial si el aclaramiento de creatinina se encuentra por debajo de 50 mL/min.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad al principio activo o a azoles relacionados.
• Enfermedad hepática activa o cirrosis hepática descompensada (para terbinafina e itraconazol).
• Uso concomitante de Itraconazol con fármacos metabolizados por CYP3A4 que prolonguen el intervalo QTc cardíaco.
• Insuficiencia cardíaca congestiva con Fracción de Eyección reducida (para Itraconazol, debido a efecto inotrópico negativo demostrado).

Contraindicaciones Relativas

• Insuficiencia renal moderada (requiere ajuste de dosis para fluconazol).
• Disfunción renal severa (para terbinafina, evitar si el aclaramiento es < 50 mL/min por falta de estudios).

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Frecuentes (1%-10%): Dispepsia gástrica, dolor abdominal inespecífico leve, diarrea acuosa, cefalea, exantema cutáneo transitorio, elevación asintomática de transaminasas.
• Poco frecuentes (0.1%-1%): Trastornos del gusto (ageusia o disgeusia reversible en semanas tras el uso de terbinafina), hipopotasemia moderada por itraconazol.
• Raras (<0.1%): Hepatitis fulminante necrotizante de curso idiosincrásico (asociada al uso de terbinafina o itraconazol sistémicos), neutropenia grave, Síndrome de Stevens-Johnson inducido por azoles.

Toxicidad Crítica: Monitoreo Hepático en Tratamiento de Onicomicosis

Aunque la hepatotoxicidad grave por terbinafina oral es infrecuente (1 caso por cada 45.000-120.000 pacientes expuestos), la administración prolongada durante 12 semanas para onicomicosis exige un control preventivo analítico sistemático. Se debe determinar el valor basal de las transaminasas hepáticas (AST y ALT) antes de prescribir terbinafina oral y repetir la determinación analítica a las 4-6 semanas de tratamiento.

Elevación de Transaminasas > 2-3x LSN Suspensión inmediata de Terbinafina

Se debe advertir al paciente que, si presenta síntomas sugestivos de disfunción hepática (náuseas persistentes unexplained, astenia extrema, ictericia conjuntival, orina colúrica de color té o dolor opresivo en hipocondrio derecho), debe suspender la medicación de inmediato y acudir a valoración.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Itraconazol (Inhibidor potente de CYP3A4): Duplica o triplica los niveles plasmáticos de estatinas (atorvastatina, simvastatina), benzodiacepinas, bloqueadores de canales de calcio y anticoagulantes orales. Su coadministración con quinidina o pimozida puede inducir arritmias ventriculares letales (torsade de pointes).
• Fluconazol (Inhibidor de CYP2C9): Eleva de forma peligrosa los niveles sistémicos de Warfarina (prolongando significativamente el INR con riesgo de sangrado) y de Sulfonilureas (provocando hipoglucemias profundas).
• Antiácidos e Inhibidores de la Bomba de Protones (Omeprazol): Elevan el pH gástrico anulando casi por completo la absorción intestinal de itraconazol.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: No recomendado. Se carece de estudios controlados en gestantes para terbinafina tópica o sistémica. El uso de fluconazol sistémico a dosis altas de forma continuada en el primer trimestre se ha asociado a anomalías craneofaciales congénitas específicas. Preferir antifúngicos tópicos (Ciclopiroxolamina o Clotrimazol local).
• Lactancia: Contraindicados. Se excretan activamente en la leche materna en concentraciones elevadas debido a su carácter lipofílico (terbinafina), por lo que se desaconseja firmemente.