Losartán y Valsartán

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Antihipertensivos, nefroprotectores y vasodilatadores pertenecientes al grupo de los Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II de Tipo 1 (AT₁).

Mecanismo de Acción

La angiotensina II ejerce sus efectos sistémicos a través de dos receptores principales acoplados a proteína G: el receptor AT₁ (responsable de la vasoconstricción, retención de sodio, hipertrofia celular y señalización pro-inflamatoria) y el receptor AT₂ (asociado a efectos vasodilatadores y antiproliferativos protectores).

Perla Clínica: El Mecanismo Uricosúrico Único del Losartán

El losartán posee una propiedad farmacológica singular no compartida con los demás ARA-II (como valsartán, candesartán o telmisartán): a dosis terapéuticas, inhibe de forma potente el intercambiador de aniones orgánicos apical URAT1 en el riñón. Esto bloquea la reabsorción proximal de ácido úrico filtrado:

Losartán URAT1 ↓ Reabsorción de ácido úrico ↑ Uricosuria y ↓ Ácido úrico sérico

Esta propiedad lo convierte en el antihipertensivo de elección para pacientes con hipertensión arterial asociada a gota o hiperuricemia grave.

Farmacocinética

Farmacocinética Comparada

• Losartán: Absorción oral rápida con una biodisponibilidad del 33%. Sufre un metabolismo de primer paso hepático masivo mediado por las isoenzimas del citocromo CYP2C9 y CYP3A4, transformándose en el metabolito activo de larga duración EXP3174. La vida media de eliminación plasmática de losartán es de 2 horas, mientras que la de su metabolito activo es de 6 a 9 horas. Se elimina en un 35% por vía renal y el resto por excreción biliar/fecal.
• Valsartán: Absorción oral rápida con una biodisponibilidad promedio del 25% (los alimentos disminuyen significativamente su absorción). No requiere metabolismo hepático activo para ejercer su acción terapéutica. Se elimina de forma inalterada principalmente por excreción biliar/fecal (83%) y urinaria (13%). Presenta una vida media de eliminación terminal de 9 a 12 horas, ideal para una única administración diaria.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos

• Hipertensión Arterial Sistémica: Monoterapia o terapia combinada, excelente perfil de tolerabilidad.
• Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Reducida (IC-FEr): Como alternativa estándar de oro en pacientes intolerantes a los IECA por la aparición de tos seca o angioedema.
• Nefropatía Diabética en Diabetes Tipo 2: Enlentecimiento progresivo de la insuficiencia renal crónica al reducir la hiperfiltración capilar intraglomerular.
• Losartán (Uricosuria de perfil único): Inhibe de forma selectiva el transportador de uratos renal URAT1 en el túbulo contorneado proximal, lo que disminuye los niveles de ácido úrico sérico en pacientes hiperuricémicos o con gota.

Dosificación y Ajuste Clínico

Losartán:

• Hipertensión / Nefropatía: Dosis habitual de 50 mg a 100 mg una vez al día por vía oral. Se puede dividir en dos tomas si es requerido para el control tensional.
• Ajuste Hepático: Requiere una dosis de inicio reducida a 25 mg una vez al día en pacientes con antecedentes de cirrosis o insuficiencia hepática de grado leve a moderado.

Valsartán:

• Hipertensión / Insuficiencia Cardíaca: Dosis de inicio de 40 mg a 80 mg una vez al día. Dosis máxima de mantenimiento de 160 mg a 320 mg una vez al día (o dividida cada 12 horas en insuficiencia cardíaca).
• Ajuste Renal: No se requiere ajuste inicial en pacientes con TFGe superior a 10 mL/min/1.73 m².

Seguridad

Bloqueo Selectivo del Receptor AT₁ e Interacción Local

1. Antagonismo competitivo y altamente selectivo del receptor AT₁: El losartán (junto con su metabolito activo de cadena larga EXP3174, que posee una potencia antagonista no competitiva 10 a 40 veces superior) y el valsartán desplazan a la angiotensina II de su sitio de unión en el receptor AT₁, bloqueando de forma selectiva sus vías de señalización intracelular mediadas por la subunidad G_q y la fosfolipasa C:

ARA-II Receptor AT₁ ↓ Liberación de Ca²⁺ intracelular Vasodilatación arterial

2. Redirección de la Angiotensina II hacia el receptor AT₂: Al estar bloqueados los receptores AT₁, la angiotensina II circulante libre se une de forma preferente a los receptores AT₂. Esta unión estimula la síntesis local de bradicidina y óxido nítrico endotelial, promoviendo una vasodilatación sinérgica y un efecto protector contra la apoptosis y la remodelación tisular cardíaca y renal.

3. Ausencia de efecto sobre la Cininasa II: A diferencia de los IECA, los ARA-II no inhiben la degradación de la bradicidina tisular, lo que reduce sustancialmente la incidencia de tos seca y la probabilidad de aparición de angioedema clínico.

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Embarazo: Al igual que los IECA, causan daño y mortalidad fetal grave por interferencia en el desarrollo del riñón fetal mediado por el SRAA.
• Uso concomitante con Aliskireno en pacientes diabéticos o con insuficiencia renal.
• Hipersensibilidad conocida al principio activo o excipientes.

Contraindicaciones Relativas

• Estenosis bilateral de la arteria renal (riesgo de fracaso renal agudo).
• Hiperpotasemia activa (K⁺ > 5.5 mEq/L).
• Hipotensión arterial grave o shock cardiogénico.

Efectos Adversos y Toxicidad

• Hipotensión Ortostática: Más frecuente al inicio de la terapia o en pacientes deplete de volumen por uso concurrente de diuréticos.
• Hiperpotasemia: Especialmente problemático en pacientes con enfermedad renal crónica o en uso concomitante de suplementos de potasio.
• Elevación transitoria de la creatinina: Suele estabilizarse tras las primeras semanas de tratamiento.
• Tos y angioedema (Muy raros): Su incidencia es comparable a la del placebo, aunque el antecedente previo de angioedema por IECA exige extrema vigilancia clínica al iniciar un ARA-II.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia

• AINE: Reducen el efecto antihipertensivo de los ARA-II debido a la inhibición de prostaglandinas renales vasodilatadoras, y aumentan el riesgo de toxicidad renal funcional.
• Diuréticos y suplementos de Potasio: Elevan sustancialmente el riesgo de hiperpotasemia.
• Fluconazol (e Inhibidores de CYP2C9): El losartán es sustrato metabólico directo de CYP2C9; la inhibición de esta enzima puede reducir la conversión de losartán a su forma altamente activa EXP3174, atenuando el efecto vasodilatador general a largo plazo.