Empagliflozina y Dapagliflozina

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Cardioprotectores, nefroprotectores y antihiperglucemiantes pertenecientes a la clase de los Inhibidores del Co-transportador de Sodio-Glucosa Tipo 2 (SGLT2).

Mecanismo de Acción Cardiovascular

Originalmente diseñados como fármacos para la diabetes, los inhibidores de SGLT2 han revolucionado la terapéutica cardiovascular. Sus beneficios hemodinámicos y celulares en la insuficiencia cardíaca son en gran medida independientes del control glucémico plasmático.

Mecanismo de Cardioprotección Celular y Hemodinámica de los iSGLT2

1. Natriuresis y Diuresis Osmótica Selectiva de Líquido Intersticial: Inhiben competitivamente el transportador SGLT2 en el túbulo proximal renal, promoviendo la excreción urinaria de glucosa y sodio de forma coordinada. Esto induce una reducción de la precarga y postcarga cardíaca de perfil único:

↓ Volumen Intersticial ≫ ↓ Volumen Intravascular Alivio de la congestión sin activar el SNS o SRAA

A diferencia de los diuréticos clásicos (como furosemida), los iSGLT2 depletado de forma preferente el líquido intersticial sin alterar críticamente el volumen intravascular efectivo de perfusión, minimizando la activación simpática compensatoria reflejada y la hipotensión ortostática.

2. Inhibición del Intercambiador de Sodio-Hidrógeno Cardíaco (NHE1): Los iSGLT2 inhiben de forma directa el intercambiador NHE1 en los miocitos ventriculares. Esto disminuye la concentración de sodio citoplasmático libre, lo que reduce la acumulación de calcio mitocondrial y optimiza la síntesis de ATP en el miocardio, mejorando la contractilidad miocárdica durante la diástole.

3. Desplazamiento del Metabolismo hacia Cuerpos Cetónicos: Al inducir una pérdida calórica glucosúrica moderada, promueven un aumento leve en la relación glucagón/insulina plasmática, estimulando la cetogénesis hepática de bajo grado. El miocardio insuficiente utiliza de forma preferente y más eficiente el β-hidroxibutirato como sustrato energético primario, optimizando el consumo mitocondrial de oxígeno:

Metabolismo miocárdico de β-hidroxibutirato ↑ Eficiencia de producción de ATP por molécula de O₂

4. Nefroprotección Hemodinámica por Feedback Tubuloglomerular: Restauran el aporte de sodio a la mácula densa distal, induciendo la vasoconstricción de la arteriola aferente dilatada por diabetes, lo que reduce la presión intraglomerular de filtración y detiene el avance de la enfermedad renal crónica.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción y Biodisponibilidad: Excelente absorción oral de forma rápida. Biodisponibilidad superior al 78% para la empagliflozina y del 78% para la dapagliflozina. El pico plasmático máximo se alcanza en 1 a 2 horas.
• Distribución: Alta unión a albúmina plasmática (91% - 93%). Volumen aparente de distribución estable de aproximadamente 70 L.
• Metabolismo: Metabolismo hepático de fase II exclusivo mediante glucuronidación por acción de las enzimas UGT1A9 y UGT2B7 a metabolitos inactivos. No presenta interacciones de relevancia con el citocromo CYP450.
• Excreción: 54% en orina y 41% en heces fecales.
• Vida media (t_1/2): Presenta una vida media terminal de eliminación de 12 a 13 horas, ideal para dosificación única diaria por la mañana.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Cardiovasculares

• Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Reducida (IC-FEr): Indicado en pacientes con o sin diabetes para reducir la mortalidad y las hospitalizaciones (demostrado por los ensayos DAPA-HF y EMPEROR-Reduced).
• Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Preservada (IC-FEp): Primer grupo de fármacos con beneficio clínico probado en este grupo (ensayos EMPEROR-Preserved y DELIVER).
• Enfermedad Renal Crónica Progresiva: Indicados para retrasar la caída del filtrado glomerular y la necesidad de diálisis en pacientes con albuminuria establecida.

Dosificación y Ajuste Clínico

• Insuficiencia Cardíaca / Nefroprotección: Dosis fija estandarizada de 10 mg una vez al día por vía oral por la mañana, con o sin alimentos (aplica tanto para Empagliflozina como para Dapagliflozina). No se requiere titulación de dosis.
• Ajuste Renal: No se requiere ajuste de dosis según la función renal, pero no se aconseja iniciar el tratamiento si la TFGe es inferior a 20 mL/min/1.73 m² en el caso de la empagliflozina, o inferior a 25 mL/min/1.73 m² en el caso de la dapagliflozina, debido al descenso significativo de su eficacia clínica.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad conocida a los inhibidores de SGLT2.
• Insuficiencia renal en estadio terminal o diálisis activa: Los iSGLT2 pierden su eficacia diurética y nefroprotectora si la TFGe es inferior a 20 mL/min/1.73 m² (la dapagliflozina no se inicia con filtrados < 25; la empagliflozina no se inicia con < 20).

Contraindicaciones Relativas

• Predisposición a cetoacidosis diabética.
• Infecciones recurrentes graves del tracto urogenital.
• Hipotensión arterial previa marcada con depleción extrema de volumen en el adulto mayor.

Efectos Adversos y Toxicidad

• Infecciones Genitales Micóticas (10%): Candidiasis vulvovaginal y balanitis por acumulación de glucosa en el tracto urinario de salida. Se tratan con antifúngicos locales y no suelen requerir la suspensión del fármaco.
• Infecciones Urinarias Altas: Pielonefritis moderada (rara, < 1%).
• Cetoacidosis Diabética Euglucémica (Muy Rara, < 0.1%): Se presenta con síntomas de acidosis metabólica en presencia de niveles normales de glucosa sérica, habitualmente desencadenada por cirugías o ayuno prolongado.

Alerta Quirúrgica: Suspensión de los iSGLT2 ante Cirugías Mayores

Los iSGLT2 disminuyen de forma persistente la secreción de insulina basal y promueven la lipólisis celular. Ante el estrés metabólico de una cirugía o el ayuno postoperatorio, el balance energético se desvía de forma crítica hacia la cetogénesis progresiva, gatillando cetoacidosis diabética euglucémica:

Uso de iSGLT2 Suspender estrictamente 3 días antes Cirugía programada o Ayuno prolongado

Se debe suspender el fármaco un mínimo de 3 días previos a cualquier intervención quirúrgica programada mayor y reanudar únicamente una vez que se haya establecido de forma segura la alimentación oral completa y la hemodinamia del paciente esté estabilizada.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia

• Diuréticos del Asa (Furosemida): Sinergismo de volumen que puede provocar deshidratación grave, hipotensión y fallo renal de tipo prerrenal. Exige considerar una reducción de la dosis de diuréticos de asa basales de hasta un 25% a 50% al iniciar el iSGLT2.
• Insulina y Sulfonilureas: Aumentan el riesgo de hipoglucemia severa de novo en pacientes diabéticos (no así en pacientes no diabéticos con insuficiencia cardíaca).