Clopidogrel y Ticagrelor

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Antiagregantes plaquetarios pertenecientes a la clase de los Inhibidores del Receptor de Adenosina Difosfato P2Y12. El clopidogrel es una tienopiridina de segunda generación que actúa como un profármaco que requiere activación metabólica y se une de forma irreversible; el ticagrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de acción directa y reversible.

Mecanismo de Acción

El adenosina difosfato (ADP) liberado por las plaquetas activadas estimula sus receptores purinérgicos transmembrana P2Y1 y P2Y12 acoplados a proteínas G. El receptor P2Y12 es el principal mediador de la amplificación de la agregación plaquetaria, acoplándose a la subunidad G_i para suprimir la actividad de la adenilato ciclasa e inducir la activación terminal de los receptores de la glucoproteína IIb/IIIa que unen el fibrinógeno.

Perfil Comparado de Bloqueo del Receptor P2Y12

1. Clopidogrel (Inhibición Irreversible mediada por Profármaco): Es un profármaco inactivo que requiere una conversión hepática de fase I en dos pasos de oxidación molecular. Su metabolito activo contiene un grupo tiol libre que se une de forma covalente e irreversible a los residuos de cisteína (Cys17 y Cys270) del receptor plaquetario P2Y12, anulando de por vida la capacidad de unión del ADP al receptor.

2. Ticagrelor (Inhibición Directa Reversible de Tipo Alostérico): Es una molécula activa que no requiere de pasos metabólicos hepáticos previos para ejercer su acción. Se une de manera reversible y no competitiva a un sitio alostérico diferenciado del receptor P2Y12, bloqueando la señalización intracelular inducida por el ADP sin competir directamente por su sitio de unión primario:

Ticagrelor Unión Alostérica Reversible Bloqueo de la conformación activa del Receptor P2Y12

Al ser una unión reversible, el grado de inhibición plaquetaria disminuye a medida que los niveles plasmáticos del fármaco caen, lo que acelera el retorno de la función plaquetaria normal tras la suspensión del tratamiento en comparación con el clopidogrel.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos

• Síndrome Coronario Agudo (SCA): Indicados como parte de la doble terapia antiagregante plaquetaria (DAPT) asociados al AAS. El ticagrelor muestra superioridad frente al clopidogrel (ensayo clínico PLATO) y es de elección en pacientes de alto riesgo.
• Prevención de Trombosis del Stent: Tras intervención coronaria percutánea (ICP) con colocación de stents liberadores de fármacos o metálicos convencionales.
• Prevención Secundaria de Ictus Isquémico e Infarto: Clopidogrel es el fármaco de elección en monoterapia en pacientes con intolerancia digestiva real o alergia confirmada al AAS.
• Arteriopatía Periférica Sintomática: Clopidogrel reduce la incidencia de eventos vasculares mayores de forma similar al AAS.

Dosificación y Ajuste Clínico

Clopidogrel:

• Dosis de Carga (SCA / ICP): 300 mg a 600 mg de forma inmediata por vía oral.
• Dosis de Mantenimiento Usual: 75 mg una vez al día por vía oral de forma continua.

Ticagrelor:

• Dosis de Carga (SCA): 180 mg de inicio por vía oral.
• Dosis de Mantenimiento Usual: 90 mg dos veces al día por vía oral (cada 12 horas estricto) durante un periodo recomendado de 12 meses tras el síndrome coronario agudo.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hemorragia patológica activa de rango grave (hemorragia intracraneal activa, sangrado digestivo alto activo).
• Hipersensibilidad al fármaco o excipientes.
• Insuficiencia hepática grave descompensada (riesgo de sangrado por coagulopatía concurrente).

Contraindicaciones Relativas

• Planificación de cirugía mayor de bypass coronario: Exige la suspensión previa del fármaco (mínimo 5 días para clopidogrel y 5 días para ticagrelor) para evitar hemorragias quirúrgicas catastróficas.
• Antecedentes de hemorragia intracraneal (especialmente para ticagrelor).
• Asma o bradiarritmias sintomáticas (ticagrelor puede inducir disnea de carácter benigno por estimulación de receptores de adenosina).

Efectos Adversos y Toxicidad

• Hemorragia Sistémica (RAM principal): Sangrados mayores y menores de cualquier localización.
• Disnea Benigna (Ticagrelor 15% - 20%): Disnea de carácter transitorio que suele resolverse de forma espontánea en las primeras semanas de tratamiento. Se debe a que el ticagrelor inhibe el transportador equilibrativo de nucleósidos 1 (ENT1), acumulando adenosina local a nivel pulmonar que sobreestimula los receptores de disnea de tipo vagal. No se asocia a broncoespasmo o deterioro de la función ventricular real.
• Pausas Ventriculares / Bradicardia: Ticagrelor puede inducir pausas sinusales transitorias asintomáticas por estimulación de la adenosina nodal.
• Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT): RAM idiosincrásica muy rara (< 0.001%) asociada al uso de tienopiridinas.

Alerta de Farmacogenómica: Resistencia Genética al Clopidogrel

Alrededor de un 15% al 30% de la población general posee variantes genéticas de pérdida de función en el gen que codifica para la isoenzima hepática CYP2C19 (principalmente los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3). Los portadores de estas mutaciones son catalogados como "metabolizadores lentos":

Metabolizador Lento CYP2C19 ↓ Conversión de Clopidogrel a forma activa Pérdida de eficacia protectora

En estos pacientes, el uso de clopidogrel se asocia a tasas inaceptablemente altas de fracaso terapéutico con desarrollo de trombosis aguda de stent e infartos recurrentes. En pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a angioplastia, se aconseja priorizar el uso de ticagrelor o prasugrel (que no dependen de la activación por CYP2C19) de acuerdo con las guías de especialidad vigentes.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia

• Inhibidores de la Bomba de Protones (Omeprazol y Esomeprazol): Inhiben competitivamente la isoenzima CYP2C19 hepática. Su administración conjunta con clopidogrel reduce drásticamente su activación metabólica, disminuyendo el efecto antiagregante. Si se requiere un protector de la mucosa gástrica, se aconseja preferir pantoprazol o rabeprazol (que no inhiben la vía CYP2C19):

Clínica

Perla de Prescripción: Selección Segura de IBP con Clopidogrel

Para pacientes en doble terapia antiagregante plaquetaria con clopidogrel que requieren profilaxis contra el sangrado digestivo, se debe evitar el uso de omeprazol o esomeprazol de forma rutinaria. La selección recomendada de elección es el pantoprazol:

Clopidogrel + Omeprazol Pérdida de efecto antiagregante vs Clopidogrel + Pantoprazol Eficacia antiagregante conservada

El pantoprazol utiliza vías metabólicas hepáticas secundarias de sulfoconjugación celular, preservando de forma intacta la actividad de la enzima CYP2C19 para la activación del clopidogrel.