Bases Fisiopatológicas y Mecanismos de Resistencia

Mecanismo

Dianas Biológicas de los Antimicrobianos

La selectividad de los antimicrobianos se basa en la explotación de las diferencias estructurales y metabólicas fundamentales entre las células procariontes (bacterias), eucariontes fúngicas y las células animales del hospedero:

🧱 Síntesis de la Pared Celular y Membrana

La pared de peptidoglicano protege a la bacteria de la lisis osmótica. Su síntesis consta de tres etapas:

• Fase citoplasmática: Síntesis de precursores de UDP-N-acetilmuramil-pentapéptido (inhibida por la fosfomicina en el paso de la MurA).
• Transporte de membrana: El lípido portador bactoprenol transporta los monómeros de la pared (inhibido por bacitracina).
• Polimerización externa: Transglicosilación y transpeptidación mediante Proteínas de Unión a Penicilina (PBPs). Los beta-lactámicos bloquean estas PBPs de forma covalente, mientras que los glicopéptidos se unen al residuo D-Ala-D-Ala del precursor impidiendo físicamente su unión.

🧬 Maquinaria de Replicación y Traducción

La expresión y conservación de la información genética bacteriana utiliza estructuras proteicas y de ácidos nucleicos específicas:

• Inhibición ribosomal (Traducción): Los ribosomas bacterianos de tipo 70S están compuestos por las subunidades 30S y 50S. Fármacos como los aminoglucósidos y tetraciclinas se unen a la subunidad 30S, induciendo lecturas erróneas del ARNm o bloqueando la unión del ARNt. Macrólidos, lincosamidas y oxazolidinonas bloquean la subunidad 50S, inhibiendo la transpeptidación o la translocación del péptido naciente.
• Topoisomerasas (Replicación): Las fluoroquinolonas bloquean la ADN girasa (topoisomerasa II) y la topoisomerasa IV, impidiendo la resolución de superenrollamientos del ADN y bloqueando la replicación celular de forma letal.

Mecanismos Genéticos de Resistencia Antimicrobiana

La resistencia bacteriana es un fenómeno adaptativo dinámico codificado cromosómicamente o adquirido por transferencia horizontal de genes mediante plásmidos, transposones o integrones. Los mecanismos principales se agrupan en cuatro categorías moleculares:

Mecanismos Moleculares de Evasión Farmacológica

Las bacterias han desarrollado herramientas biofísicas altamente eficaces para eludir la presión selectiva de los antibióticos:

1. Destrucción Enzimática (Beta-lactamasas):
   • Clase A de Ambler (Serino-beta-lactamasas): Incluye penicilinasas clásicas (TEM, SHV), betalactamasas de espectro extendido (BLEE como CTX-M) y carbapenemasa de tipo KPC. Utilizan un residuo de serina activo para hidrolizar el anillo beta-lactámico.
   • Clase B (Metalo-beta-lactamasas - MBL): Como NDM-1, VIM e IMP. Requieren cationes de cinc (Zn²⁺) en su sitio catalítico para romper el anillo beta-lactámico. Son resistentes a todos los inhibidores de serino-beta-lactamasas y carbapenémicos, siendo sensibles únicamente al aztreonam.
   • Clase C (Cefalosporinasas AmpC): Expresadas de forma inducible o constitutiva desreprimida en enterobacterias del grupo Space/Escape. Hidrolizan cefalosporinas de 1.ª, 2.ª y 3.ª generación.
   • Clase D (Oxacilinasas - OXA): Como OXA-48 en Klebsiella pneumoniae o OXA-23 en Acinetobacter baumannii. Confieren resistencia variable a carbapenémicos.
2. Modificación de la Diana Celular:
   • El gen mecA en Staphylococcus aureus codifica una PBP modificada (PBP2a) con baja afinidad por casi todos los beta-lactámicos (origen del SARM).
   • Los genes vanA y vanB modifican el extremo del peptidoglicano de D-Ala-D-Ala a D-Ala-D-Lactato, eliminando la diana molecular de la vancomicina en enterococos (ERV).
3. Bombas de Expulsión Activa y Pérdida de Porinas: Bombas de flujo multidroga (como las de la superfamilia RND en Gram-negativos, e.g., MexAB-OprM en Pseudomonas aeruginosa) expulsan activamente betalactámicos, quinolonas y tetraciclinas. La pérdida de porinas selectivas (como la porina dural OprD en P. aeruginosa) bloquea el paso de carbapenémicos (especialmente imipenem) al espacio periplásmico.

Farmacocinética

Bases Conceptuales de la Relación PK/PD

La eficacia clínica de un antibiótico no depende únicamente de la concentración inhibitoria mínima (CIM) in vitro, sino de la cinética de su concentración tisular libre (f) en relación con la CIM a lo largo del tiempo. Se definen tres perfiles PK/PD cardinales:

⏳ Tiempo-Dependencia (fT > CIM)

La eficacia depende del tiempo acumulado que la fracción libre del fármaco permanece por encima de la CIM en el sitio de infección. Característico de Beta-lactámicos. El objetivo clínico es maximizar el intervalo temporal de exposición (%T > CIM de 40-70% en pacientes estables, e idealmente del 100% de la fracción libre en estado crítico o inmunocomprometidos).

⚡ Concentración-Dependencia (fC_max/CIM)

La eficacia bactericida óptima se correlaciona con la concentración máxima alcanzada en un pulso único. Característico de Aminoglucósidos. El objetivo es alcanzar un pico plasmático de 8 a 10 veces la CIM del patógeno, minimizando además el desarrollo de resistencia adaptativa por saturación de captación.

📊 Exposición Acumulada (fAUC₂₄/CIM)

El determinante principal del aclaramiento bacteriano es la cantidad total de fármaco expuesta en un periodo de 24 horas en relación con la resistencia del germen. Típico de Glicopéptidos, Fluoroquinolonas, Tetraciclinas e Linezolid. En el caso de la vancomicina, se persigue un objetivo de área bajo la curva diario de 400 - 600 para maximizar la curación limitando la nefrotoxicidad.