Inhibidores de la Topoisomerasa I y II: Irinotecán y Etopósido

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Antineoplásicos inhibidores enzimáticos de la Topoisomerasa I (derivados semisintéticos de la camptotecina: Irinotecán) e inhibidores de la Topoisomerasa II (derivados de la podofilotoxina: Etopósido), fase-específicos del ciclo celular (fases S y G2/M).

Mecanismo de Acción

Ambos fármacos interfieren en el ciclo topológico de la doble hélice impidiendo la replicación celular:

• Irinotecán: Es un profármaco que sufre hidrólisis hepática selectiva para generar el metabolito activo SN-38 (hasta 1000 veces más potente que la molécula madre). El SN-38 se une de forma selectiva a la enzima Topoisomerasa I acoplada al ADN, impidiendo la reasociación de los cortes monocatenarios (roturas de cadena sencilla) generados durante el desespinamiento de la doble hélice. Al colisionar la horquilla de replicación en fase S con este complejo, se inducen roturas de doble cadena irreversibles y muerte celular.
• Etopósido: Se acopla de manera física y reversible a la enzima Topoisomerasa II unida al ADN, bloqueando la ligación de las roturas bicatenarias (de cadena doble) necesarias para resolver los nudos topológicos de superenrollamiento del ADN durante la transcripción y mitosis, conduciendo a la fragmentación genómica celular.

Farmacocinética

Metabolismo de SN-38 por UGT1A1 y el Polimorfismo UGT1A1*28

El aclaramiento metabólico de SN-38 (el metabolito activo del irinotecán) se produce de forma selectiva en el hígado a través de la vía de la glucuronidación mediada por la enzima uridina difosfato glucuronosiltransferasa UGT1A1, transformándolo en SN-38G inactivo que se excreta de forma biliar:

SN-38 Activo UGT1A1 SN-38G Inactivo Excreción Biliar Sostenida

Los pacientes que heredan polimorfismos de pérdida de función en el promotor del gen de la UGT1A1 (siendo el alelo homocigoto mutado UGT1A1*28, típico del síndrome de Gilbert, el de mayor relevancia clínica) presentan una expresión de la enzima disminuida en un 70%. Esto conduce a un incremento masivo del área bajo la curva del SN-38 plasmático libre, desencadenando una toxicidad gastrointestinal y neutropenia grave potencialmente mortales si no se ajusta la dosis inicial.

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción de Etopósido: Posee una biodisponibilidad oral variable de aproximadamente el 50%, lo que permite el tratamiento oral con el doble de la dosis calculada por vía intravenosa, requiriendo monitorización cuidadosa.
• Metabolismo: El irinotecán es activado a SN-38 en el hígado por carboxilesterasas microsomales, sufriendo deactivación por UGT1A1. El etopósido es inactivado por o-desmetilación hepática mediada por CYP3A4 y conjugación con sulfatos o glucurónidos.
• Eliminación: El SN-38 inactivo es excretado predominantemente por vía biliar hacia el lumen intestinal, donde puede ser reactivado a SN-38 por las enzimas beta-glucuronidasas de la microbiota bacteriana del colon, induciendo enterotoxicidad tardía. El etopósido se elimina por aclaramiento renal (40-60% inalterado).

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Regímenes Frecuentes

• Irinotecán: Cáncer colorrectal metastásico como primera o segunda línea terapéutica (Esquema FOLFIRI: Irinotecán + 5-Fluorouracilo + Leucovorina), cáncer de páncreas avanzado (en formulación liposomal lipídica).
• Etopósido: Cáncer de pulmón microcítico (Esquema EP: Etopósido + Cisplatino), tumores germinales de testículo (Régimen BEP: Bleomicina + Etopósido + Cisplatino), esquemas de acondicionamiento de rescate para trasplante hematopoyético.

Dosificación y Ajuste Clínico

• Irinotecán IV (FOLFIRI): 180 mg/m² en infusión corta de 90 minutos cada 14 días.
• Etopósido IV (EP): 100 - 120 mg/m²/dia durante 3 días consecutivos cada 21 días.
• Ajustes Clínicos: En caso de identificar polimorfismo homocigoto UGT1A1*28, se sugiere reducir de forma empírica la dosis inicial de irinotecán en un 25-30% de la dosis programada. En insuficiencia renal moderada (Cl_Cr 15-50 mL/min), se debe reducir la dosis de etopósido en un 25%.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Enfermedad inflamatoria intestinal crónica de base (para irinotecán).
• Insuficiencia hepática grave (Bilirrubina total > 3 mg/dL).
• Hipersensibilidad confirmada al principio activo o a excipientes.
• Mielosupresión profunda basal no corregida.

Contraindicaciones Relativas

• Polimorfismo homocigoto conocido UGT1A1*28 (Gilbert) (exige reducción estricta de la dosis de irinotecán).
• Disfunción renal moderada (para etopósido, requiere monitorización estrecha de depuración urinaria).

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Mielosupresión: Neutropenia dosis-dependiente limitante de dosis con nadir a los 10-14 días.
• Diarrea por Irinotecán: Se clasifica clínicamente en dos entidades fisiopatológicas distintas:
  • Diarrea Aguda (Colinérgica): Aparece durante las primeras 24 horas pos-infusión, mediada por la inhibición reversible de la acetilcolinesterasa sistémica. Cursa con cólico abdominal, miosis, lagrimeo y sudoración profusa. Se trata de forma inmediata con Atropina (0.25 - 1.0 mg subcutánea o IV).
  • Diarrea Tardía (Secretora): Aparece a partir del segundo día pos-infusión, secundaria al daño directo del SN-38 reactivado sobre la mucosa del colon. Puede provocar deshidratación grave y desequilibrio electrolítico. Se maneja de forma mandatoria y precoz con dosis altas de Loperamida (4 mg VO de inicio, seguido de 2 mg cada 2 horas) de forma continua hasta completar 12 horas sin deposiciones.
• Oncogénesis secundaria (Etopósido): Riesgo incrementado de desarrollar leucemia mieloide aguda secundaria asociada a reordenamientos del gen MLL en el locus 11q23, con un periodo de latencia corto de 2 a 3 años post-tratamiento.