Metimazol (Tiamazol) y Propil histeractil (PTU)

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Derivados de las Tionamidas (Antitiroideos de síntesis).

Mecanismo de Acción

Las hormonas tiroideas se sintetizan en el folículo tiroideo mediante la yodación e incorporación de residuos de tirosina en la tiroglobulina. Este proceso está catalizado de forma exclusiva por la enzima transmembrana Tiroperoxidasa (TPO) en la membrana apical del coloncito.

Mecanismo de Inhibición Enzimática

1. Inhibición de la Tiroperoxidasa (TPO): El metimazol y el propiltiouracilo actúan como sustratos competitivos alternativos para la enzima TPO. Al unirse covalentemente, inactivan la enzima e impiden de forma terminal:

• La oxidación de los iones de yodo de la circulación a yodo neutro activo (I^- → I⁰).
• La yodación de los residuos de tirosil de la proteína tiroglobulina para formar Monoyodotirosina (MIT) y Diyodotirosina (DIT).
• La reacción de acoplamiento fenólico de MIT y DIT para sintetizar Tiroxina (T4) y Triyodotironina (T3).

2. Inhibición Extra-Tiroidea de la Deiodinasa Tipo 1 (D1) (Efecto exclusivo de PTU): El propiltiouracilo (pero no el metimazol) posee la propiedad adicional de bloquear de forma periférica la conversión enzimática de T4 a T3 en el hígado, riñón y músculo:

PTU Bloqueo periférico de la deiodinasa D1 ↓ Niveles séricos rápidos de T₃ activa

Esta propiedad convierte al PTU en el fármaco de elección prioritario durante una tormenta tirotóxica aguda descompensada.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

• Hipertiroidismo primario (Enfermedad de Graves-Basedow): Para inducir remisión médica tras 12-18 meses de terapia continua.
• Preparación previa para Tiroidectomía o Terapia con Yodo Radiactivo: Para alcanzar el estado eutiroideo previo y prevenir crisis de descarga tiroidea inducida por manipulación física.
• Tormenta Tiroidea (Crisis Tirotóxica): Tratamiento de soporte vital agudo de elección (preferiblemente con PTU).

Dosificación y Ajuste Clínico

Metimazol (Tiamazol) (Elección general por mayor comodidad de toma):

• Dosis Inicial (Hipertiroidismo Moderado): 15 mg a 30 mg al día por vía oral, dosificado en una única toma o fraccionado en dos dosis.
• Dosis Inicial (Hipertiroidismo Grave / Bocio Voluminoso): 40 mg a 60 mg al día.
• Fase de Mantenimiento (tras alcanzar eutiroidismo, típicamente a las 4-8 semanas): Reducir paulatinamente a una dosis de mantenimiento estable de 5 mg a 15 mg una vez al día.

Propilcadena (PTU):

• Dosis Inicial: 300 mg a 450 mg al día por vía oral, fraccionados estrictamente en tres dosis separadas (cada 8 horas).
• Dosis en Tormenta Tiroidea: 200 mg cada 4 horas por vía oral o por sonda nasogástrica.

Ajuste en Insuficiencia Hepática / Renal: No existen guías de reducción de dosis preestablecidas, pero debido al alto metabolismo hepático y riesgo incrementado de toxicidad en insuficiencia orgánica extrema, se recomienda la reducción prudencial de la dosis en un 25-50%.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad conocida a las tionamidas.
• Antecedente documentado de reacciones adversas sistémicas severas (como agranulocitosis previa, vasculitis o hepatitis tóxica grave inducida por antitiroideos).

Contraindicaciones Relativas

• Neutropenia basal severa previa al inicio del tratamiento (recuento de neutrófilos absoluto < 1500/mm³).
• Fallo hepático preexistente (el metimazol es menos hepatotóxico que el PTU).

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Frecuentes (1%-10%): Prurito cutáneo, erupciones cutáneas máculo-papulares, artralgias migratorias simétricas, dispepsia gástrica, cefaleas, alteración transitoria del gusto o del olfato.
• Poco frecuentes (0.1%-1%): Elevación moderada de transaminasas séricas de origen hepatocelular o patrón colestásico.
• Raras (0.01%-0.1%): Vasculitis por anticuerpos ANCA, síndrome de lupus eritematoso inducido por fármacos, trombocitopenia.
• Muy raras (<0.01%): Agranulocitosis aguda idiopática, hepatitis fulminante o necrosis hepática masiva (RAM severa ligada al uso de PTU).

Toxicidad Crítica: Agranulocitosis y Alerta de Neutropenia

La agranulocitosis (recuento de neutrófilos absoluto < 500/mm³) es una complicación idiosincrásica e impredecible de origen autoinmune mediada por anticuerpos, con una tasa de incidencia de aproximadamente 0.2 a 0.5% de los pacientes expuestos a tionamidas. Se manifiesta clínicamente de forma abrupta con fiebre de inicio súbito, escalofríos y odinofagia severa / úlceras orales necrotizantes.

Aparición de fiebre u odinofagia Realización inmediata de Hemograma completo Suspensión urgente de Tionamidas

El paciente debe recibir instrucciones estrictas e inequívocas: ante cualquier cuadro febril o de dolor de garganta, debe suspender la medicación y realizarse un hemograma de inmediato. No se debe volver a reexponer a tionamidas.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Anticoagulantes orales (Antagonistas de la Vitamina K / Warfarina): Al corregirse de forma progresiva el estado hipertiroideo, disminuye el aclaramiento de los factores de coagulación endógenos, reduciendo el efecto clínico de la warfarina y obligando a vigilar estrechamente el valor de INR.
• Digoxina: El hipertiroidismo aumenta el aclaramiento renal de digoxina. Al restablecer el eutiroidismo, los niveles plasmáticos de digoxina pueden elevarse de forma abrupta a rangos de toxicidad digitálica.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: El hipertiroidismo materno descontrolado se asocia a retraso del crecimiento intrauterino y preeclampsia. Se debe manejar un régimen dual de tionamidas durante la gestación:
  • Primer Trimestre de Embarazo: Uso mandatorio de Propiltiouracilo (PTU). El metimazol cruza libremente la placenta y se asocia de forma causal a la embriopatía por metimazol (aplasia cutis congénita, atresia de coanas u esofágica, dismorfia facial).
  • Segundo y Tercer Trimestre: Rotación recomendada de PTU a Metimazol debido al severo riesgo acumulativo de necrosis hepática fulminante materna inducido por PTU prolongado en la gestante.
• Lactancia: Compatible. Ambas tionamidas se excretan en bajas concentraciones en leche materna. Se prefiere el uso de metimazol a dosis bajas (máximo 20 mg/día) con monitorización periódica de la función tiroidea del lactante.