Cinacalcet Hidrocloruro

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Calcimimético de tipo II (Modulador alostérico positivo del receptor sensor de calcio).

Mecanismo de Acción

La secreción de hormona paratiroidea (PTH) por parte de las células principales de la glándula paratiroides está estrechamente regulada por la concentración de iones de calcio libre extracelular. Esta detección fisiológica está mediada por el receptor sensor de calcio acoplado a proteína G (CaSR) transmembrana.

Mecanismo de Modulación Alostérica del CaSR

1. Unión al Dominio Transmembrana del CaSR: El cinacalcet se une de forma selectiva a una diana alostérica específica dentro del dominio hidrofóbico de siete hélices transmembrana del CaSR.

2. Aumento de Sensibilidad al Calcio Extracelular: Su acoplamiento induce un cambio conformacional estable en el CaSR que incrementa notablemente la afinidad del receptor por los iones de calcio libre extracelulares presentes en la circulación:

Cinacalcet Sensibilización del CaSR Activación del receptor a concentraciones de Ca²⁺ más bajas

3. Señalización Intracelular Inhibitoria (G_i e G_q): La activación sostenida del receptor modula la cascada de señales intracelulares de la fosfolipasa C e inhibe la adenilato ciclasa.

4. Supresión Rápida de Secreción de PTH: Esto detiene la exocitosis de gránulos de PTH y suprime la síntesis de novo de la hormona paratiroidea a los pocos minutos de su toma, disminuyendo consecuentemente la resorción ósea patológica, la hipercalcemia y la hiperfosfatemia asociada.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción y Biodisponibilidad: Absorción rápida. Biodisponibilidad absoluta en torno al 20-25%. La administración junto con alimentos ricos en grasas incrementa sustancialmente el área bajo la curva (AUC) en hasta un 82%.
• Distribución: Volumen de distribución aparente muy amplio (aproximadamente 1000 L). Extrema unión inespecífica a proteínas plasmáticas circulantes (97%).
• Metabolismo: Metabolismo hepático oxidativo extenso de fase I mediado de manera mixta por los citocromos CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. Genera múltiples metabolitos inactivos de eliminación secundaria rápida.
• Excreción: Eliminación del 80% como metabolitos inactivos por vía renal (orina) y un 20% a través de las heces y bilis.
• Vida media (t_1/2): Vida media de eliminación bifásica prolongada, con una fase terminal de aclaramiento de entre 30 y 40 horas. Permite dosificación una vez al día.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

• Hiperparatiroidismo Secundario (HPT2) crónico: En pacientes adultos con enfermedad renal crónica terminal en tratamiento con terapia de diálisis de mantenimiento.
• Hipercalcemia grave secundaria a Carcinoma de Paratiroides: Reducción neta y rápida del calcio plasmático tumoral.
• Hiperparatiroidismo Primario (HPT1) sintomático: En pacientes donde la tiroidectomía / paratiroidectomía quirúrgica está indicada pero clínicamente no es viable debido a riesgos preanestésicos severos o comorbilidades.

Dosificación y Ajuste Clínico

Hiperparatiroidismo Secundario (HPT2) en diálisis:

• Dosis Inicial: 30 mg una vez al día por vía oral. Se debe ingerir estrictamente junto con la comida principal o inmediatamente después para maximizar la biodisponibilidad y atenuar las náuseas.
• Titulación de Dosis: Evaluar niveles de PTH intacta (PTHi) y calcio corregido a las 2-4 semanas de inicio. Incrementar en escalones progresivos a 60 mg, 90 mg, 120 mg y hasta un límite máximo de 180 mg una vez al día para mantener los niveles de PTHi dentro del rango meta recomendado (150-300 pg/mL).

Carcinoma de Paratiroides / HPT Primario refractario:

• Dosis de inicio de 30 mg dos veces al día, pudiendo ajustarse de forma quincenal a 60 mg, 90 mg dos veces al día, hasta un máximo terapéutico de 90 mg de 3 a 4 veces al día según niveles de calcio sérico.

Ajuste en Insuficiencia Renal: No se requiere ajuste de dosis específico. El cinacalcet está diseñado primariamente para pacientes en diálisis crónica terminal.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad al cinacalcet.
• Hipocalcemia basal no corregida: Niveles séricos de calcio total corregido < 8.4 mg/dL (el fármaco empeora de forma masiva la hipocalcemia).

Contraindicaciones Relativas

• Historial de crisis convulsivas generalizadas o epilepsia refractaria (la hipocalcemia inducida deprime el umbral convulsivo gatillando crisis).
• Insuficiencia hepática moderada-severa Child-Pugh B o C, por el alargamiento neta de la vida media de eliminación del fármaco.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Muy frecuentes (>10%): Náuseas persistentes, vómitos explosivos (RAM muy limitante para la adherencia al fármaco, de probable origen mediado por receptores CaSR del tracto gastrointestinal superior).
• Frecuentes (1%-10%): Anorexia, mialgias generalizadas, parestesias distales en manos y pies (signo clásico de hipocalcemia leve), mareo, cefalea, dispepsia gástrica, disminución de niveles de testosterona circulante circulante.
• Raras: Hipocalcemia severa sintomática (calcio total corregido sérico < 7.5 mg/dL), prolongación secundaria del intervalo QT corregido (QTc) cardíaco propiciando arritmias de torsión de puntas.

Toxicidad Crítica: Síndrome de Hipocalcemia Severa y Tetania

El descenso agudo de los niveles de calcio libre extracelular plasmático altera la estabilidad electrofisiológica de las membranas neuronales y musculares, induciendo una hiperexcitabilidad neuro-motora progresiva extrema. El paciente presenta espasmos carpopedales involuntarios dolorosos al insuflar el esfigmomanómetro (Signo de Trousseau) o contracción brusca de la musculatura ipsilateral de la cara al percutir el nervio facial por delante del conducto auditivo (Signo de Chvostek).

Calcio sérico corregido < 7.5 mg/dL Parestesias periorales y acrales Tetania y Laringoespasmo

En casos avanzados cursa con laringoespasmo refractario con compromiso de vía aérea superior, crisis convulsivas y arritmias cardíacas con prolongación del intervalo QT. Es mandatorio determinar el calcio sérico corregido antes de iniciar el fármaco, semanalmente al inicio y de forma periódica. Si desciende de 8.4 mg/dL, se debe iniciar suplementación con calcio y calcitriol y suspender temporalmente el cinacalcet.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Inhibidores fuertes de CYP3A4 (Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir): Duplican los niveles séricos de cinacalcet circulante, requiriendo monitorización clínica y reducción de dosis de mantenimiento.
• Fármacos metabolizados de forma exclusiva por CYP2D6 de estrecho margen (Flecainida, Propafenona, Antidepresivos tricíclicos): El cinacalcet es un potente inhibidor de la enzima CYP2D6, aumentando de forma significativa las concentraciones circulantes y la vida media de estos fármacos.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: No recomendado. Cruza de forma transplacentaria en estudios preclínicos y se asocia a hipocalcemia neonatal e hipoplasia paratiroidea de rebote en la cría.
• Lactancia: Contraindicada. Se excreta activamente en la leche materna. Se desconoce la seguridad neonatal.