Terapias Biológicas Anti-TNF-α: Adalimumab e Infliximab

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Inmunobiológicos antagonistas del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α). Adalimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante completamente humano; Infliximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico (ratón/humano).

Mecanismo de Acción

El TNF-α es una citocina proinflamatoria clave secretada por macrófagos, queratinocitos y linfocitos T activados, que actúa estimulando la expresión de moléculas de adhesión vascular (ICAM-1, VCAM-1) en las células endoteliales de la dermis y promoviendo la secreción de citocinas inflamatorias sinérgicas.

Mecanismo de Neutralización del TNF-α Soluble y Transmembrana

1. Unión e Inactivación de Ligandos: Adalimumab e Infliximab se unen con extrema afinidad y especificidad a las formas soluble (sTNF-α) y transmembrana (tmTNF-α) del homotrímero del TNF-α.

2. Bloqueo del Acoplamiento al Receptor: La unión del anticuerpo impide físicamente el acoplamiento del TNF-α a sus receptores celulares cognatos TNFR1 (p55) y TNFR2 (p75):

Anticuerpo Anti-TNF + TNF-α Bloqueo de TNFR1/2 Frenado de Vía NF-κB

3. Citotoxicidad Mediada por Células Dependiente de Anticuerpos (ADCC): Al unirse a la forma transmembrana expresada en las células inflamatorias activas, la porción Fc del anticuerpo recluta células NK y sistema de complemento, induciendo lisis celular directa y deteniendo la cascada inflamatoria local.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Vías y Biodisponibilidad: Adalimumab se administra por vía subcutánea (SC) con una biodisponibilidad del 64%, alcanzando el pico de concentración sérica máxima (C_max) entre 4 y 6 días posinyección. Infliximab se administra exclusivamente mediante infusión intravenosa (IV) lenta, garantizando una biodisponibilidad del 100% inmediata.
• Distribución: Volumen de distribución aparente reducido, limitado principalmente al espacio vascular e intersticial celular periférico.
• Metabolismo: Eliminación por degradación proteolítica inespecífica mediada por el sistema fagocítico mononuclear de reticulocitos. No sufre aclaramiento ni degradación hepática por citocromos.
• Vida media (t_1/2): Adalimumab posee una vida media plasmática de 10 a 20 días. Infliximab tiene una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 9.5 días.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

• Psoriasis en Placas Moderada a Grave: Indicación estándar en adultos y pediatría refractarios a inmunosupresores clásicos.
• Hidradenitis Supurativa (Acne Inversa): Adalimumab es el primer biológico aprobado para el control de nódulos, abscesos y túneles supurativos de hidradenitis moderada-grave (escala Hurley II o III).
• Artritis Psoriásica: Tratamiento prioritario que detiene el daño erosivo articular progresivo.
• Pioderma Gangrenoso Refractario (off-label): Especialmente eficaz en el subtipo asociado a enfermedad inflamatoria intestinal.

Dosificación y Ajuste Clínico

Adalimumab (Psoriasis):

• Dosis de Carga Inicial: 80 mg por vía subcutánea administrados en la semana 0.
• Dosis de Mantenimiento: 40 mg por vía subcutánea administrados una vez cada dos semanas (comenzando una semana después de la dosis de carga).
• Ajuste en Hidradenitis Supurativa: Requiere dosis de carga mayores: 160 mg en la semana 0 (en un día o dividido en dos días consecutivos), 80 mg en la semana 2 y dosis de mantenimiento de 40 mg semanales o 80 mg cada 2 semanas a partir de la semana 4.

Infliximab (Psoriasis):

• Infusión Intravenosa: 5 mg/kg por infusión intravenosa lenta (duración de 2 horas) administrados en las semanas 0, 2 y 6 (fase de inducción), seguidos de infusiones de mantenimiento cada 8 semanas de forma indefinida.

Ajuste en Insuficiencia Renal y Hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática, ya que el aclaramiento de inmunoglobulinas no depende de mecanismos excretores renales ni metabólicos hepáticos del CYP450.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad al principio activo o a proteínas de origen murino (para infliximab).
• Tuberculosis activa u otras infecciones oportunistas severas (listeriosis, legionelosis, micosis profundas).
• Insuficiencia cardíaca congestiva moderada a grave (NYHA clase III o IV) (debido a riesgo reportado de empeoramiento severo y muerte).

Contraindicaciones Relativas

• Historial personal de enfermedad desmielinizante (Esclerosis Múltiple, Síndrome de Guillain-Barré).
• Hepatitis B crónica activa (riesgo de reactivación viral masiva aguda).

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Muy frecuentes (>10%): Reacciones en el sitio de inyección (eritema, dolor local), nasofaringitis superficial, cefalea.
• Frecuentes (1%-10%): Infecciones del tracto respiratorio superior, elevación transitoria de transaminasas, desarrollo de autoanticuerpos (ANA, anti-DNAds) que en raras ocasiones provocan un Síndrome de Lupus inducido por fármacos, reacciones de infusión agudas (Infliximab).
• Poco frecuentes (0.1%-1%): Psoriasis paradójica (aparición de nuevas lesiones psoriásicas o formas pustulosas plantares inducidas paradójicamente por el fármaco por desbalance local del interferón-alfa), reactivación de Tuberculosis Latente.

Toxicidad Crítica: Reactivación de Tuberculosis Latente y Cribado Obligatorio

El TNF-α desempeña un rol biológico fisiológico indispensable en la formación y mantenimiento estructural de los granulomas inmunitarios que contienen a Mycobacterium tuberculosis dentro de los macrófagos alveolares. La administración de un agente anti-TNF destruye esta estructura granulomatosa:

Anti-TNF Desintegración del Granuloma Alveolar Diseminación de Bacilos TBC Miliar / Extrapulmonar Severa

Provoca la reactivación inmediata de tuberculosis latente y diseminación hematógena destructiva (tuberculosis extrapulmonar, ósea o miliar). Es obligatorio realizar a todo paciente, previo al inicio del fármaco biológico: una radiografía de tórax AP y una prueba de intradermoreacción de Mantoux (PPD) o de liberación de Interferón Gamma (IGRA - QuantiFERON). Si se diagnostica tuberculosis latente, se debe instaurar tratamiento preventivo completo con Isoniazida durante 6-9 meses, pudiendo iniciar el fármaco biológico tras completar el primer mes de terapia antituberculosa.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Anakinra o Abatacept: El uso concomitante de múltiples agentes inmunobiológicos en la misma ventana temporal multiplica de forma inaceptable el riesgo de neutropenia e infecciones oportunistas graves sin añadir eficacia clínica medible.
• Vacunas Vivas Atenuadas (Fiebre Amarilla, Triple Viral, Varicela): Contraindicación absoluta debido al riesgo de infección generalizada diseminada por la replicación incontrolada del virus vacunal.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: Compatible con precauciones. El paso transplacentario de los anticuerpos IgG1 es insignificante durante el primer trimestre gestacional, pero aumenta de manera masiva durante el tercer trimestre mediante transporte activo mediado por el receptor Fc neonatal (FcRn). Aunque no se ha demostrado teratogenicidad, se aconseja, si la estabilidad de la enfermedad lo permite, suspender el biológico en la semana 30-32 de gestación para evitar inmunosupresión neonatal al nacer (lo que contraindicaría vacunas vivas en el recién nacido durante los primeros 6 meses de vida).
• Lactancia: Compatible de forma absoluta. La concentración en la leche humana es insignificante y cualquier remanente ingerido es desintegrado por la digestión proteolítica ácida en el tracto gastrointestinal del lactante.