Terapias Biológicas Anti-IL-12/23 (Ustekinumab) y Anti-IL-23 (Guselkumab, Risankizumab)

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Inmunobiológicos selectivos. Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ dirigido contra la subunidad común p40 de las citocinas IL-12 e IL-23. Guselkumab (IgG1λ) y Risankizumab (IgG1) son anticuerpos monoclonales dirigidos de forma selectiva y específica contra la subunidad p19 de la IL-23.

Mecanismo de Acción

La IL-23 es una citocina clave upstream en la cascada patogénica de la psoriasis, responsable directa de la diferenciación, supervivencia y expansión clonal de los linfocitos Th17 patogénicos en la dermis cutánea.

Mecanismo de Bloqueo Selectivo del Eje p40 y p19

1. Ustekinumab (Bloqueo Dual IL-12/IL-23): Se une selectivamente a la subunidad proteica peptídica de 40 kDa (p40) compartida por las citocinas IL-12 e IL-23, previniendo su unión a los receptores celulares homólogos IL-12Rβ1 expresados en células T vírgenes (bloqueando de forma sinérgica las vías de diferenciación Th1 y Th17).

2. Guselkumab y Risankizumab (Bloqueo Selectivo de IL-23): Se acoplan de forma específica a la subunidad única de 19 kDa (p19) de la citocina IL-23, bloqueando de forma terminal su interacción con su receptor acoplado IL-23R:

Anti-p19 (Risankizumab) + IL-23 (p19) Bloqueo de IL-23R Inhibición de Expansión Th17 y ↓ IL-17A/F

Al bloquear de forma selectiva la IL-23 sin alterar la vía IL-12 (mediadora de la defensa antiviral y antitumoral de la vía Th1), los inhibidores de p19 (Guselkumab, Risankizumab) ofrecen un perfil de bioseguridad excelente con remisiones clínicas muy sostenidas a largo plazo.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción y Vías: Administración subcutánea (SC). Ustekinumab posee una biodisponibilidad del 57%, con un pico plasmático a los 7-14 días. Risankizumab posee una absorción lenta y progresiva con biodisponibilidad del 60%, alcanzando picos séricos a los 3-14 días posinyección.
• Distribución: Volumen de distribución tisular bajo, circunscrito de forma predominante al compartimento dermoepidérmico y linfático local.
• Vida media (t_1/2): Ustekinumab posee una vida media de eliminación terminal prolongada de 15 a 45 días, lo que permite pautas de dosificación espaciadas cada 12 semanas. Guselkumab tiene una vida media de 15-18 días. Risankizumab posee una vida media excepcionalmente prolongada de 20 a 28 días, facilitando pautas cómodas de dosificación cada 12 semanas (4 dosis al año).

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

• Psoriasis en Placas Moderada a Grave: Fármacos de primera línea y de alta eficacia en adultos y pediatría (Ustekinumab).
• Artritis Psoriásica Activa: Tratamiento altamente eficaz sobre la inflamación articular y dactilitis.
• Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa): Ustekinumab y Risankizumab están aprobados para el control de la inflamación mucosa intestinal moderada-grave.

Dosificación y Ajuste Clínico

Ustekinumab (Psoriasis en Placas):

• Dosificación en función del Peso Corporal (Adultos):
  • Peso 100 kg: 45 mg administrados por vía subcutánea en la semana 0 y en la semana 4, seguidos de dosis de mantenimiento de 45 mg cada 12 semanas de forma continuada.
  • Peso > 100 \, \text{kg}$: 90 mg administrados por vía subcutánea en la semana 0 y en la semana 4, seguidos de dosis de mantenimiento de 90 mg cada 12 semanas de forma continuada.

Guselkumab (Tremfya):

• Esquema Posológico: 100 mg por vía subcutánea administrados en la semana 0 y en la semana 4, seguidos de dosis de mantenimiento de 100 mg cada 8 semanas de forma continuada.

Risankizumab (Skyrizi):

• Esquema Posológico: 150 mg por vía subcutánea (administrados en una inyección de 150 mg mediante jeringa precargada) en la semana 0 y en la semana 4, seguidos de dosis de mantenimiento de 150 mg cada 12 semanas de forma continuada.

Ajuste en Insuficiencia Renal / Hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática, dado que el aclaramiento de inmunoglobulinas se realiza a través de rutas catabólicas proteolíticas inespecíficas.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hipersensibilidad al principio activo o a proteínas derivadas de la formulación.
• Infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas clínicamente graves (p. ej., sepsis o tuberculosis activa).

Contraindicaciones Relativas

• Embarazo en curso (restringir por precaución general).
• Infección por Tuberculosis Latente no tratada de forma profiláctica.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Muy frecuentes (>10%): Cefalea leve autolimitada, nasofaringitis de curso benigno.
• Frecuentes (1%-10%): Reacciones de eritema o dolor transitorio en el sitio de inyección subcutánea, fatiga, diarrea autolimitada, infecciones fúngicas de la piel (tiña, candidiasis leve superficial).
• Poco frecuentes (0.1%-1%): Celulitis bacteriana superficial dermoepidérmica en el sitio de inyección, reacciones de hipersensibilidad inmediata (urticaria), reactivación de tuberculosis latente (tasa de reactivación sumamente baja comparada de forma histórica con los agentes anti-TNF).

Diferenciación de Clase: La Comodidad Posológica de los Anti-IL-23

Los inhibidores selectivos de IL-23, particularmente el Risankizumab, representan un hito en la adherencia posológica y control a largo plazo en psoriasis. Tras la fase de inducción de dos dosis iniciales separadas por 4 semanas, la pauta de mantenimiento estable se realiza mediante una única inyección subcutánea cada 12 semanas (apenas 4 tomas al año), logrando mantener un aclaramiento cutáneo PASI 90/100 persistente en más del 80% de los pacientes tratados de forma continuada.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Vacunas Vivas Atenuadas: Contraindicación absoluta por riesgo de desarrollo de infección diseminada incontrolada.
• No interfieren con los aclaramiento hepáticos mediados por enzimas del sistema CYP450.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: No recomendado. Atraviesan la barrera placentaria de forma activa en el segundo y tercer trimestre gestacional. Los estudios de toxicidad reproductiva preclínica en primates con dosis suprafisiológicas no mostraron daño fetal, pero se prefiere suspender el tratamiento por principio de precaución clínica.
• Lactancia: Compatible. Se excreta en cantidades ínfimas de nula significación en la leche humana y es desintegrada en el estómago del neonato.