Metotrexato

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Antimetabolito de la clase de los Antagonistas del Ácido Fólico de uso sistémico.

Mecanismo de Acción

El metotrexato posee una estructura análoga al ácido fólico, lo que le permite unirse de forma competitiva a múltiples enzimas clave del metabolismo de los monocarbonos.

Mecanismo de Inhibición Enzimática y Liberación de Adenosina

1. Inhibición de la Dihidrofolato Reductasa (DHFR): El metotrexato se une de forma casi irreversible a la enzima DHFR, impidiendo la conversión de dihidrofolato en su forma activa reducida: el tetrahidrofolato (THF):

Metotrexato DHFR ↓ THF Bloqueo de la Síntesis de Timidilato y Purinas

2. Inhibición de la Timidilato Sintasa (TS): Al depletar el pool de folatos metilados, bloquea de forma indirecta el paso limitante en la replicación celular del queratinocito hiperproliferativo en la placa de psoriasis.

3. Inhibición de la AICAR Transformilasa (Mecanismo Antiinflamatorio clave): A dosis bajas (inmunosupresoras/dermatológicas), inhibe la enzima AICAR transformilasa, induciendo la acumulación intracelular de AICAR. Esto promueve la liberación celular masiva al espacio extracelular de adenosina, un potente antiinflamatorio que se acopla a los receptores A2a de los macrófagos y linfocitos, suprimiendo de forma robusta la liberación de TNF-α, IL-12 e IL-23.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Absorción: Absorción oral rápida pero saturable a dosis altas por transporte activo mediado por el transportador de folatos reducidos (RFC-1). La administración por vía subcutánea (SC) provee una biodisponibilidad del 100% y reduce sensiblemente los efectos adversos digestivos.
• Distribución: Volumen de distribución aparente moderado. Unión a albúmina plasmática en un 50%. Entra a las células diana de forma activa y sufre un proceso de poliglutaminación intracelular (adición de cadenas de ácido glutámico), lo que retiene el fármaco de forma prolongada dentro de las células por semanas, impidiendo su salida.
• Metabolismo: Metabolismo intracelular a formas poliglutaminadas activas y metabolito menor 7-hidroximetotrexato. No posee aclaramiento hepático mediado de forma relevante por CYP450.
• Excreción: Excreción renal predominante (>80-90%) en forma inalterada mediante filtración glomerular y secreción tubular activa mediada por transportadores de aniones orgánicos (OAT1 y OAT3).
• Vida media (t_1/2): Vida media plasmática de 3 a 10 horas, pero la vida media biológica de los metabolitos poliglutaminados intracelulares supera los 7-14 días.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos Off-Label

• Psoriasis en Placas Moderada a Grave: Uno de los fármacos sistémicos clásicos de primera línea más prescritos a nivel global.
• Artritis Psoriásica: Controla tanto el componente cutáneo como el compromiso articular periférico y axial.
• Dermatitis Atópica Grave (off-label / refractaria): Como ahorrador de corticoides en pacientes refractarios a terapias locales.
• Lupus Eritematoso Cutáneo Subagudo o Sistémico (off-label): Control de lesiones discoides y eritematosas refractarias.

Dosificación y Ajuste Clínico

• Dosis de Inicio Recomendada: 7.5 mg a 15 mg administrados estrictamente por vía oral o subcutánea una única vez por semana (p. ej., cada lunes en toma única).
• Titulación: Incrementar progresivamente en pasos de 2.5 mg a 5 mg semanales según tolerancia y respuesta clínica, hasta un máximo terapéutico usual de 20 mg a 25 mg por semana.
• Suplementación de Rescate con Ácido Fólico (Mandatorio): Administrar 5 mg de ácido fólico por vía oral una vez por semana, fijando la toma de forma estricta 24 a 48 horas después de la dosis semanal de metotrexato (para disminuir náuseas, estomatitis y prevenir anemia macrocítica sin mermar la eficacia de la dosis del quimioterápico).

Ajuste en Insuficiencia Renal:

• TFGe 60-89 mL/min/1.73 m²: Utilizar con precaución, considerar reducir dosis en un 25%.
• TFGe 30-59 mL/min/1.73 m²: Reducción obligatoria de la dosis al 50%.
• TFGe < 30 mL/min/1.73 m²: Contraindicación absoluta de uso.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Embarazo y Lactancia: Teratógeno mayor comprobado (mutágeno, abortivo de elección médica).
• Insuficiencia renal moderada a grave (TFGe < 30-45 mL/min/1.73 m²).
• Disfunción hepática severa preexistente, esteatosis hepática activa no alcohólica o cirrosis Child-Pugh B o C.
• Infecciones crónicas activas graves (Tuberculosis activa, VIH descompensado, Hepatitis B o C activa).
• Mielosupresión basal (Leucopenia < 3000/mm³, Trombocitopenia < 100.000/mm³).

Contraindicaciones Relativas

• Consumo activo y frecuente de alcohol (elevado riesgo de potenciar la cirrosis hepática).
• Uso concomitante con fármacos nefrotóxicos o de alta unión a proteínas plasmáticas.

Efectos Adversos (RAM) y Toxicidad Específica

• Muy frecuentes (>20%): Intolerancia digestiva inmediata (náuseas matutinas, dolor epigástrico tipo cólico, diarrea y estomatitis ulcerosa dolorosa mucosa).
• Frecuentes (1%-10%): Elevación transitoria de transaminasas (AST/ALT), fatiga, cefalea.
• Poco frecuentes (0.1%-1%): Mielosupresión (leucopenia, neutropenia extrema que predispone a sepsis, anemia megaloblástica por interferencia en la eritropoyesis, trombocitopenia), Hepatotoxicidad crónica con tendencia a la cirrosis, Neumonitis intersticial aguda por hipersensibilidad (potencialmente mortal, independiente de la dosis).

Toxicidad Crítica: Sobredosificación Aguda y el Uso de Ácido Folínico

El metotrexato en dermatología se administra estrictamente en régimen de una única dosis semanal. Errores de prescripción o toma diaria accidental por parte del paciente provocan una toxicidad masiva aguda de rápida instauración que compromete la vida. Se manifiesta con pancitopenia severa, sepsis neutropénica, descamación cutánea generalizada difusa (necrobiosis epidérmica) y ulceraciones mucosas sangrantes gastrointestinales.

Toma Diaria Accidental Agotamiento absoluto de folatos activos Detención celular total en Médula Ósea e Intestino

Ante la sospecha clínica de sobredosificación aguda, el uso de ácido fólico estándar es ineficaz ya que la enzima DHFR está bloqueada. Se debe administrar de forma inmediata y prioritaria Ácido Folínico (Leucovorina / Folinato Cálcico) por vía intravenosa o intramuscular, el cual puentea metabólicamente el bloqueo enzimático de la DHFR al proveer directamente el tetrahidrofolato reducido necesario.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia Clínica

• Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE) y Salicilatos: Los AINE reducen de forma competitiva la secreción tubular activa de metextrexato mediada por OAT1/OAT3, aumentando drásticamente la concentración plasmática libre y el riesgo de pancitopenia severa. Evitar o monitorizar con extrema rigurosidad.
• Sulfametoxazol/Trimetoprima (Cotrimoxazol): El trimetoprima actúa también como un débil inhibidor de la DHFR bacteriana y eucariota. Su uso conjunto multiplica de forma sinérgica la toxicidad hematológica, pudiendo desencadenar aplasia medular aguda.

Seguridad en Gestación y Lactancia

• Embarazo: Categoría X de la FDA. Contraindicación absoluta. Provoca malformaciones craneofaciales, del SNC y extremidades. Tanto hombres como mujeres en tratamiento deben utilizar anticoncepción efectiva durante el tratamiento y mantenerla por un mínimo de 6 meses posteriores a la suspensión definitiva del metotrexato (debido al tiempo de retención intracelular de los metabolitos poliglutaminados).
• Lactancia: Contraindicada de forma absoluta debido a la excreción de metabolitos activos que inducen inmunosupresión y detención celular mitótica en el lactante.