Verapamilo y Diltiazem

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Antianginosos, antiarrítmicos de Clase IV y antihipertensivos pertenecientes a la clase de los Bloqueadores de los Canales de Calcio de Tipo L No Dihidropiridínicos (Fenilalquilaminas [Verapamilo] y Benzotiacepinas [Diltiazem]).

Mecanismo de Acción

A diferencia de las dihidropiridinas, los calcioantagonistas no dihidropiridínicos exhiben un perfil de selectividad balanceado o preferente por los canales Cav1.2 expresados en el tejido miocárdico especializado de conducción y de contracción, ejerciendo un marcado control de la función cardíaca central.

Mecanismo Molecular Miocárdico y Nodal de Acción

1. Unión alostérica diferencial en los canales Cav1.2 del miocito y sistema de conducción: El verapamilo y el diltiazem se unen a sitios específicos e independientes dentro del poro interno del canal de tipo L de la subunidad α₁, con afinidad superior cuando el canal se encuentra en estados de alta frecuencia de disparo (dependencia de frecuencia o uso), bloqueando el canal desde su cara interna.

2. Retardo de la Conducción en el Nodo AV (Efecto Antiarrítmico Clase IV): Disminuyen de forma selectiva el influjo de calcio durante la fase de despolarización diastólica lenta (fase 4) y la fase 0 de despolarización del potencial de acción de respuesta lenta en las células de los nodos sinusal y auriculoventricular:

↓ Pendiente de Fase 4 y Fase 0 en Nodo AV ↑ Periodo Refractario Eficaz (Conducción dromotrópica negativa)

Este bloqueo de la velocidad de conducción y la prolongación del periodo refractario del nodo AV anulan los circuitos de reentrada auriculoventriculares y disminuyen la respuesta ventricular en taquiarritmias auriculares descontroladas.

3. Efecto Inotrópico Negativo (Verapamilo > Diltiazem): Al disminuir la disponibilidad de calcio citoplasmático en los miocitos ventriculares, limitan la activación del receptor de rianodina del retículo sarcoplásmico, reduciendo la fuerza de contracción cardíaca sistólica global.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Verapamilo: Absorción oral rápida superior al 90%. Posee una baja biodisponibilidad neta (20% - 35%) debido a un extenso primer paso metabólico hepático mediado de manera mixta por las isoenzimas del citocromo CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C9, transformándose en su metabolito activo la norverapamilo (que posee el 20% de la potencia de la molécula madre). Alta unión proteica (90%). Vida media de eliminación de 4 a 9 horas. Se excreta en un 70% en la orina como metabolitos conjugados y un 16% en la bilis.
• Diltiazem: Absorción oral rápida con biodisponibilidad del 40% al 60% secundaria a primer paso hepático mediado por CYP3A4 a su metabolito activo el desacetildiltiazem. Vida media plasmática de 3 a 5 horas, con formulaciones de liberación prolongada que permiten dosis cada 24 horas. Excreción biliar mayoritaria del 65% y urinaria del 35%.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos

• Control de Frecuencia Cardíaca en Fibrilación Auricular y Flutter Auricular: De primera línea en pacientes con fracción de eyección preservada.
• Taquicardia Supraventricular Paroxística (TSVP): Conversión aguda y prevención de recurrencias por reentrada en el nodo AV.
• Angina de Pecho Estable Crónica y Angina Vasoespástica: Disminuyen el consumo miocárdico de oxígeno mediante la reducción de la frecuencia cardíaca y la postcarga de forma coordinada.
• Hipertensión Arterial Sistémica: Especialmente útiles en pacientes hipertensos con cardiopatía isquémica o taquiarritmias concurrentes.

Dosificación y Ajuste Clínico

Verapamilo:

• Control de FA / Angina: Dosis oral de 120 mg a 480 mg al día, dividida en 3 o 4 tomas de liberación inmediata, o en una toma única diaria utilizando formulaciones de liberación prolongada.
• Urgencia Arrítmica (TSVP): 5 mg a 10 mg por vía intravenosa lenta a pasar en 2 minutos; se puede repetir una dosis de 10 mg adicionales a los 30 minutos si es tolerado hemodinámicamente.

Diltiazem:

• Hipertensión / Angina: Dosis oral de 180 mg a 360 mg al día, utilizando de preferencia formulaciones de liberación prolongada una vez al día.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr): Su potente efecto inotrópico negativo puede precipitar un shock cardiogénico o un edema agudo de pulmón fulminante.
• Bradicardia severa basal o bloqueo AV de segundo o tercer grado sin marcapasos.
• Síndrome de Wolff-Parkinson-White asociado a fibrilación auricular: El verapamilo y el diltiazem bloquean preferentemente la conducción en el nodo AV sin afectar la vía accesoria, redirigiendo el flujo de impulsos por la vía anómala rápida y precipitando fibrilación ventricular ventricular letal.

Contraindicaciones Relativas

• Hipotensión arterial moderada.
• Estreñimiento crónico grave (complicación muy común con verapamilo por inhibición del peristaltismo intestinal colónico dependiente de calcio).

Efectos Adversos y Toxicidad

• Estreñimiento Grave (Verapamilo 25%): Dosis-dependiente, de origen fisiológico por bloqueo de canales de calcio en el músculo liso del colon. Exige manejo dietético activo.
• Bradicardia Extrema y Bloqueo AV: Requieren monitorización electrocardiográfica inicial.
• Edema Maleolar y Rubor Facial: De menor intensidad en comparación con las dihidropiridinas convencionales.

Toxicidad Crítica: Riesgo de Colapso Hemodinámico por Uso Dual con Beta-Bloqueantes

La administración intravenosa u oral concomitante de verapamilo (o diltiazem) junto con un beta-bloqueante (como carvedilol o metoprolol) suprime de manera drástica las dos vías principales de control de la conducción y contracción del miocardio:

Verapamilo + Beta-Bloqueante Bloqueo dual de entrada de Ca²⁺ y estímulo Adrenérgico Asistolia y Paro Cardíaco

La combinación está formalmente contraindicada en la práctica clínica ambulatoria, salvo en situaciones excepcionales de especialidad con monitoreo intensivo electrocardiográfico de base.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia

• Inhibidores y Sustratos Potentes de CYP3A4 y Glicoproteína P (Digoxina, Ciclosporina, Estatinas): El verapamilo y el diltiazem son potentes inhibidores de CYP3A4 y de la glucoproteína P (P-gp). Su uso concomitante eleva críticamente los niveles de digoxina (hasta un 60% a 70% de incremento) y de estatinas (atorvastatina, simvastatina), disparando el riesgo de rabdomiólisis e intoxicación digitálica.
• Antifúngicos Azólicos y Macrólidos: Aumentan las concentraciones de verapamilo y diltiazem por inhibición recíproca de su metabolismo hepático de aclaramiento.