Espironolactona y Eplerenona

Mecanismo

Clase y Grupo Farmacológico

Diuréticos ahorradores de potasio del grupo de los Antagonistas Selectivos y No Selectivos del Receptor de Mineralocorticoides (ARM).

Mecanismo de Acción

La aldosterona es un mineralocorticoide endógeno sintetizado en respuesta a la Angiotensina II y al potasio extracelular, que promueve la retención de agua y sodio y la excreción de potasio e hidrogeniones. Además, a nivel tisular, la aldosterona es un potente activador de la inflamación y de la síntesis de colágeno, promoviendo la hipertrofia y fibrosis tanto en el miocardio como en los vasos de resistencia.

Mecanismo Molecular de Bloqueo Mineralocorticoide

1. Bloqueo competitivo del Receptor de Mineralocorticoides (MR) intracelular: Ambos fármacos ingresan a las células del túbulo colector distal y cortical por difusión pasiva y se unen competitivamente al receptor mineralocorticoide citosólico. Esto previene la translocación nuclear del receptor e impide la transcripción de proteínas reguladas por aldosterona (AIPs), disminuyendo la expresión apical de los canales de sodio ENaC y la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa basolateral:

ARM Receptor de Aldosterona ↓ Reabsorción de Na⁺ y ↓ Excreción de K⁺ e H⁺

2. Reducción de la Fibrosis Miocárdica y Vascular: El bloqueo de los receptores mineralocorticoides en los fibroblastos cardíacos atenúa la producción de procolágeno tipo I y III, reduciendo de forma directa la rigidez ventricular progresiva, el remodelado patológico y disminuyendo la susceptibilidad a arritmias reentrantes.

3. Selectividad de Receptores (Diferencia clave):

• Espironolactona: Antagonista no selectivo. Posee una afinidad residual moderada por los receptores de progesterona y andrógenos, lo que explica la aparición frecuente de efectos colaterales endocrinos (ginecomastia dolorosa, disfunción eréctil en hombres, alteraciones menstruales en mujeres).
• Eplerenona: Antagonista altamente selectivo. Modificado mediante la introducción de un grupo epoxi que reduce drásticamente (hasta 300 veces menor) su afinidad de unión a los receptores de progesterona y andrógenos, minimizando los efectos adversos de tipo endocrino.

Farmacocinética

Farmacocinética de Alta Resolución

• Espironolactona: Absorción oral rápida que se ve favorecida por la ingesta de alimentos. Sufre un aclaramiento y metabolismo de primer paso hepático masivo a metabolitos activos, principalmente la canrenona y la 7-α-tiometilespironolactona. La vida media de la espironolactona plasmática es de 1.4 horas, pero sus metabolitos activos presentan vidas medias biológicas prolongadas de 13 a 24 horas. Se elimina en un 60% por vía renal y el resto por bilis.
• Eplerenona: Biodisponibilidad del 69% no influenciada por la ingesta de alimentos. No genera metabolitos activos conocidos. Se metaboliza de forma exclusiva a nivel hepático por la isoenzima CYP3A4. Presenta una vida media de eliminación terminal corta de 4 a 6 horas, y se excreta en un 67% por la orina y un 32% en las heces.

Indicaciones y dosis

Indicaciones Clínicas y Usos

• Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Reducida (IC-FEr): Indicado para reducir la morbimortalidad general en pacientes con clase funcional NYHA II-IV que ya reciben dosis óptimas de IECA/ARA-II y Beta-bloqueantes.
• Insuficiencia Cardíaca Post-IAM: Especialmente indicado el uso de eplerenona en pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda (FEVI 40%) tras un infarto agudo de miocardio clínico con signos clínicos concomitantes de congestión pulmonar.
• Hiperaldosteronismo Primario (Síndrome de Conn / Hiperplasia Adrenal Bilateral): Espironolactona es el fármaco de elección prioritario de manejo médico.
• Hipertensión Arterial Refractaria (Cuarto Fármaco de Elección): Tratamiento adyuvante para bloquear la retención excesiva de sodio oculta por escape de aldosterona.
• Cirrosis Hepática con Ascitis Refractaria: De primera línea por su capacidad para revertir el hiperaldosteronismo secundario derivado de la vasodilatación esplácnica extrema.

Dosificación y Ajuste Clínico

Espironolactona:

• Insuficiencia Cardíaca: Dosis inicial de 12.5 mg a 25 mg una vez al día por vía oral. Dosis máxima recomendada de 50 mg al día.
• Hiperaldosteronismo / Ascitis: Dosis terapéutica usual de 100 mg a 400 mg una vez al día.
• Ajuste Renal: Si TFGe se encuentra entre 30 y 49 mL/min/1.73 m², iniciar con 12.5 mg al día o en días alternos. Contraindicado si es inferior a 30 mL/min.

Eplerenona:

• Insuficiencia Cardíaca (Post-IAM o Crónica): Dosis inicial de 25 mg una vez al día. Incrementar a dosis objetivo de 50 mg una vez al día dentro de las primeras 4 semanas de tolerancia.
• Ajuste Renal: Iniciar con 25 mg en días alternos si la TFGe es de 30 a 49 mL/min/1.73 m². Contraindicado si es inferior a 30 mL/min.

Seguridad

Contraindicaciones Absolutas y Relativas

Contraindicaciones Absolutas

• Hiperpotasemia grave basal (K⁺ > 5.0 mEq/L al inicio de la terapia).
• Insuficiencia renal avanzada o terminal: Contraindicado en pacientes con TFGe inferior a 30 mL/min/1.73 m² (o creatinina sérica superior a 2.5 mg/dL en hombres y 2.0 mg/dL en mujeres).
• Enfermedad de Addison diagnosticada.
• Uso concomitante de eplerenona con inhibidores potentes de CYP3A4 (Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir).

Contraindicaciones Relativas

• TFGe entre 30 y 45 mL/min/1.73 m² (exige monitorización estricta y reducción del 50% en la dosis inicial).
• Uso concurrente de IECA o ARA-II (potencia el riesgo hiperpotasemiante).

Efectos Adversos y Toxicidad

• Hiperpotasemia: Es el efecto indeseable más prevalente y de mayor riesgo clínico. Requiere monitorización electrolítica regular.
• Ginecomastia y Mastodinia (Espironolactona 10%): Dolorosa, de tipo bilateral, directamente ligada a la inhibición androgénica periférica. Obliga habitualmente a la rotación del paciente a eplerenona.
• Deshidratación e Hiponatremia leve: Secundario a la natriuresis forzada.
• Acidosis Metabólica Hiperclorémica: Por disminución concomitante en la excreción activa de iones de hidrógeno en la nefrona distal.

Alerta de Seguridad: Criterios Estrictos para Prevenir Hiperpotasemia Fatal

De acuerdo con las guías de práctica clínica de insuficiencia cardíaca, la iniciación segura y el mantenimiento de un ARM exige el cumplimiento estricto de las siguientes constantes biológicas séricas:

Requisitos de Inicio: K⁺ < 5.0 mEq/L y TFGe > 30 mL/min/1.73 m²

Los electrolitos y la función renal deben controlarse al día 3 y día 7 del inicio, semanalmente durante el primer mes, mensualmente durante los primeros tres meses, y de forma semestral posterior de por vida. Si el potasio sérico supera de forma persistente los 5.5 mEq/L, se debe reducir la dosis al 50% o suspender de inmediato el fármaco.

Interacciones Farmacológicas de Relevancia

• Inhibidores Potentes y Moderados de CYP3A4 (Claritromicina, Diltiazem, Verapamilo): Elevan sustancialmente el área bajo la curva de la eplerenona, pudiendo disparar el riesgo de arritmias secundarias a hiperpotasemia.
• AINE: Atenúan los efectos diuréticos y nefroprotectores de los ARM y predisponen al desarrollo de fracaso renal agudo.
• Bloqueadores del receptor de aldosterona duales (IECA + ARA-II concurrente): Esta combinación está formalmente desaconsejada debido a tasas inaceptablemente altas de hiperpotasemia y disfunción renal severa.